Den gatevante tyven Nathan Drake rekrutteres av den erfarne skattejegeren Victor "Sully" Sullivan for å gjenvinne en formue som Ferdinand Magellan mistet for 500 år siden. Det som starter som en tyverijobb for duoen, blir et jordomseilingsløp med dramatikk for å nå skatten, før den hensynsløse Moncada, som tror han og familien hans er de rettmessige arvingene. Hvis Nate og Sully kan tyde ledetrådene og løse et av verdens eldste mysterier, vil de finne fem milliarder dollar i skatter og kanskje til og med Nates forsvunne bror… men bare hvis de kan lære å jobbe sammen.

One night in 1983, the life of the Yangali family changed completely. The four brothers from the town of Churcampa in Ayacucho were attacked and separated by state terrorism.