Han pasado cuatro años desde que se anunciara la tregua entre los humanos y los D2, unos monstruos que asediaban la Tierra. Desde entonces, la música ha sido tabú en todo el mundo y las melodías han dejado de sonar. Un día, un niño que creció sin conocer la música escucha la melodía proveniente de un piano. Quien lo toca es un joven llamado Takt. Pero no es el único que se siente atraído por la melodía.

Todo empezó hace diez años cuando los D2 atacaron Boston. En el incidente, conocido como la Tragedia de Boston, perdió la vida un director de orquesta llamado Kenji Asahina, el padre de Takt. Tras perder a su padre, Takt decide dedicarse a tocar el piano, dejando que la rabia fluya a través de las melodías. Quien lo cuidó fue una niña llamada Cosette, que se parecía a Destiny.

Cosette, ahora convertida en el Musicart llamada Destiny, proclama que su misión es exterminar a los D2. Además, le entrega su batuta de Conductor a Takt, quien usa sus poderes como Conductor por primera vez. Después, Takt, Destiny y Anna conocen a Lenny y Titan, que pertenecen a la Symphonica de Nueva York, una organización que fue el cuartel general en la lucha contra los D2.

De camino a Nueva York, Takt y Destiny reciben lecciones especiales de combate de Lenny y Titan. Sin embargo, Takt y Destiny todavía tienen dificultades para sincronizarse. Después, se encuentran con un viejo amigo de Lenny, Jonathan, quien los lleva a la finca donde trabaja, cerca de Las Vegas.

Tras separarse de Lenny y Titán, Takt y el resto continúan su viaje bajo el sol abrasador. Durante su viaje, terminan luchando contra algunos D2 y provocando que un tren del ferrocarril transcontinental se detenga bruscamente. Después se topan con dos Musicarts y Shindler, quien se describe así mismo como el Conductor comandante de la Symphonica de Nueva York.

Takt y sus amigos por fin llegan a Nueva Orleans y se encuentran con una ciudad apagada y envejecida debido a la situación actual. Anna y Destiny creen que allí podrán aprovisionarse, pero los residentes les piden ayuda. Mientras tanto, Takt vaga por la ciudad solo y escucha una melodía que resuena silenciosamente en un viejo bar. Definitivamente es el sonido de la música.

Takt y sus amigos llegan hasta una ciudad que está siendo evacuada por el ataque de los D2, que están despertando por doquier y atacando pueblos y ciudades. El mundo está volviendo al estado anterior a la Declaración de Sagan hace cuatro años. Entonces Takt confiesa que ha estado trabajando en una nueva melodía, pero no se ve capaz de avanzar con ella. Mientras tanto, Anna tiene dudas sobre Cosette, o Destiny...

Tanto el despertar de los D2 como el ataque a la ciudad natal de Takt y la muerte de Cosette fueron parte del plan de Shindler. El objetivo de Shindler es eliminar a los que considera inferiores y construir un mundo ideal para individuos seleccionados. Tras conocer esto, Takt ya no puede contenerse y ataca a Shindler cegada por la ira, pero es repelida por Hell. Al ver a Takt sangrando y herida, Destiny comienza a sentir emociones completamente nuevas para ella.

Lenny recuerda su propio pasado y a alguien muy querido para él. Determinado a contarle a Takt todo lo relacionado con la tragedia de Boston, se dirige con Titan hacia el punto de encuentro, pero se encuentran con un obstáculo inesperado que tratará de impedirlo.

Una siderita de la noche negra enorme comienza a crecer cuando Sagan toca una melodía, amenazando con tragarse la Symphonica. Mientras Takt y Destiny son testigos de este espeluznante espectáculo, descubren que Anna y Charlotte todavía están dentro de la Symphonica.

Comienza la lucha final entre Destiny y Orpheus. Por otro lado, Takt se verá las caras de una vez por todas con Sagan.