Das FBI holt zum großen Schlag gegen die Mafia aus. Viele Mafiosi fliehen, doch Tony bringt einfach seine Bücher in Ordnung. Selbst im Fernsehen wird über die gefürchtete Soprano-Crew berichtet. Doch Tony plagen ganz andere Sorgen: Livia hat Junior erzählt, dass er zum Psychiater geht.

Tony, Paulie und Christopher reisen ins Mekka der Mafia, nach Neapel, um mit dem berüchtigten Capo Zi Vittorio einen Auto-Deal auszuhandeln. Doch „La Famiglia“ bietet ein gänzlich anderes Bild, als Tony und seine Kumpanen erwartet hätten. In der Zwischenzeit versucht die daheimgebliebene Carmela ihre scheidungswillige Freundin Angie zu überreden, der „heiligen Institution Ehe“ doch noch eine Chance zu geben.

Furio, neuester Import des Soprano-Clans aus Italien, arbeitet sich sehr gut in sein neues Aufgabengebiet ein. So gut, dass die bewährte Hackordnung der Familie gefährdet ist. Das meinen zumindest Christopher und Pussy, die sich beide bedroht fühlen. Tony juckt das alles wenig, er hat ganz andere Probleme: Seine Black Outs werden immer schlimmer.

Anwalt Neil Mink warnt seinen Klienten Tony: Die Regierung will die Geschäfte des Soprano-Clans genauer unter die Lupe nehmen. Mink empfiehlt, Tony solle sich künftig etwas zurückhalten, um nicht ins Gefängnis zu kommen. Also geht der Mafioso fortan ins Büro und spielt den braven Bürger, mehr oder weniger erfolgreich.

Schon seit Monaten hatte Tony keine Angstattacke mehr. Mit der Seelenruhe ist es prompt vorbei, als Tony Meadows neuen Freund, Noah Tannenbaum, kennenlernt. Ein Jude, noch dazu afroamerikanisch, das ist zuviel für den Mafiaboss. Seitdem löst allein der Anblick einer „Uncle Ben’s“-Reistüte bei ihm eine Ohnmacht aus.

Während seiner Magenkrebsoperation träumt Junior, das FBI biete ihm eine Komplettheilung an, wenn er gegen Tony als Zeuge aussage. Carmela bekommt indessen von ihrem Therapeuten, der ihr von Dr. Melfi empfohlen wurde, einen brisanten Rat: Sie soll sich von Tony scheiden lassen, um wieder glücklich zu werden.

Tony kann einfach nicht von Gloria lassen, selbst als ihm klar wird, auf welche „Amour Fou“ er sich eingelassen hat. Richtig brenzlig wird die Affäre allerdings erst, als Carmela ihren Wagen zu Glorias Werkstatt bringt. Als Tony mitbekommt, wie die beiden kurze Zeit später miteinander telefonieren, eskaliert die Situation.

Tonys Onkel Junior wird der Prozess gemacht und wenn er Pech hat, landet er für den Rest seines Lebens hinter Gittern. Tony und seine Kollegen müssen sich noch um die Ehre eines anderen Italieners kümmern: die von Christopher Kolumbus. Eine Demonstration soll die jährliche Parade stören. Mafioso Bobby Bacala hingegen muss sich einer ganz persönlichen Krise stellen: Seine Frau kommt bei einem Verkehrsunfall ums Leben.

Tonys Mafia-Kollege Ralph muss sich mit einem schweren Schicksalsschlag abfinden: Sein Sohn Justin wird beim Spielen mit Pfeil und Bogen so schwer verletzt, dass er lebenslänglich Schäden zurückbehalten wird. Auch Tony leidet: Ralphs Rennpferd Pie-O-My muss erschossen werden, weil es bei einem Brand so schwere Verbrennung erlitten hat.

Tonys Schwester ist wütend auf den Mafioso Bobby, den sie in ihr Herz geschlossen hat: Er kann seine tote Frau Karen einfach nicht vergessen und geht noch immer jeden Tag an ihr Grab. Tony plagen indes absurde Albträume von Carmela und seinen Verflossenen. Was ihn nicht daran hindert, seine Therapie abzubrechen, obwohl er laut Dr. Melfi so gute Fortschritte macht.

Nachdem Carmela sich von Tony getrennt hat, geht der Streit zwischen den beiden erst richtig los. Tony ist zudem um das Wohl seiner zwei zurückgelassenen Familienmitglieder besorgt, denn ein Bär treibt sich im Hinterhaus der Sopranos herum. Zugleich versucht Tony, seine Therapeutin Dr. Melfi von seinen männlichen Reizen zu überzeugen.

Trotz der Nacht mit Tony will Carmela sich noch scheiden lassen. Doch es ist gar nicht so einfach, einen Anwalt zu finden, der sie vertritt. Denn Tony versucht mit allen Mittel und Wegen die Scheidung zu verhindern. Währenddessen bekommt Tonys Tochter Meadow überraschend einen Heiratsantrag von ihrem Freund Finn.

Carmela und Tony haben sich wieder versöhnt. Dafür musste Tony versprechen, dass er in Zukunft die Finger von anderen Frauen lässt. Adriana versucht Christopher davon zu überzeugen, an dem Zeugenschutzprogramm teilzunehmen. Ohne Erfolg, wie sie jedoch leider erst zu spät feststellt.

Der New Yorker Mafiaboss Jonny „Sack“ Sacromoni sitzt im Gefängnis und Tony Soprano macht sich Sorgen, welche Auswirkungen das auf die Familien in New York und in New Jersey haben wird. Außerdem will sich eines seiner Familienmitglieder zur Ruhe setzen. – Start der sechsten Staffel der sarkastischen Mafiasaga.

Vito Spatafores Doppelleben ist aufgeflogen. Alle erfahren von seiner Homosexualität, die er bisher so sorgfältig geheim gehalten hat. Vito flieht Hals über Kopf und sein Boss Tony denkt darüber nach, ob er seinem Top-Verdiener doch noch eine zweite Chance geben kann. Weil Johnny Sack im Gefängnis sitzt, soll Tony für ihn Rusty erledigen und erhält dafür Unterstützung aus Italien.

Tony und Carmela sind unzufrieden mit dem Lebenswandel ihres Sohnes AJ. Tony bespricht das Problem auch mit seiner Therapeutin Dr. Melfi. Er findet, dass wegen AJ ständig der Haussegen schief hängt. AJ versucht sich derweil auf andere Weise zu beweisen: Er besucht mit einem Messer bewaffnet Junior im Krankenhaus. Unterdessen meldet sich Vito bei seiner Familie, weigert sich aber zurückzukommen.

Carmela und Tony erfahren, dass ihr Sohn AJ gefeuert wurde. Tony glaubt, es liege an seinem mangelnden Einfluss auf die Erziehung, dass AJ so viel Probleme macht. Er versucht seine väterliche Autorität wiederherzustellen. Carmela reist mit Rosalie statt mit Tony nach Paris. Vito bittet unterdessen Tony um Erlaubnis, sich in Atlantic City niederzulassen. Doch da hat nicht nur Phil etwas dagegen.

Tony feiert seinen 47. Geburtstag mit Carmela und seiner Schwester Janice sowie Schwager Bobby in deren idyllisch an einem See gelegenen Ferienhaus. Der mehrtägige Ausflug ins Grüne beginnt freundschaftlich, als Bobby dem Geburtstagskind ein Sturmgewehr überreicht. In feuchtfröhlicher abendlicher Runde kommt es zum Eklat, als Tony beim Monopoly seinen Schwager provoziert und damit eine wüste Schlägerei anzettelt.

Tony Soprano steuert rasant auf einen finanziellen Engpass zu, als er es mit Glücksspielen und Sportwetten übertreibt. Seine Strategie, erlittene Verluste mit noch riskanteren Wetten zu decken, bringt nicht den erhofften Erfolg. Gleichzeitig sieht Tony sich mit Begehrlichkeiten konfrontiert: Hesh Rabkin verlangt ein namhaftes Darlehen zurück, und Vitos Witwe Marie bittet um einen Betrag in ähnlicher Höhe, um mit ihren Kindern anderswo ein neues Leben anzufangen. Nachdem Maries Stammhalter Vito Junior einen Friedhof geschändet und in der Dusche der Turnhalle höchst unappetitliche Spuren hinterlassen hat, sieht Tony sich zum Handeln gezwungen. Der Jüngling kommt in den Genuss einer Erziehungsmassnahme, die in Verruf geraten, dafür aber bezahlbar ist.

Tony kehrt von seiner vermeintlichen Geschäftsreise nach Las Vegas zurück, bei der er vermeintlich nach Christophers Geschäften sehen musste. Noch herrscht zu Hause eitel Sonnenschein, erst recht als Carmela Tonys fürstliches Mitbringsel bekommt, eine noble Armbanduhr. Stammhalter Anthony jedoch versinkt immer tiefer in der Depression. Das politische und wirtschaftliche Elend auf der Welt betrübt ihn zutiefst. Nachdem ihn weder der Besuch beim Psychotherapeut auf andere Gedanken bringen noch seine Schwester Meadow aufmuntern kann, schreitet Anthony zur Tat. Er wartet ab, bis er alleine zu Hause ist, steckt den Kopf in eine Plastiktüte und springt mit einem Gewicht an den Beinen in den Swimmingpool.