Poco dopo che gli altri erano stati presi alla tavola calda, Fitz viene preso in custodia dai militari e interrogato dalla Generale Hale sulla posizione degli altri, al loro coinvolgimento sul tentativo di omicidio del Generale Talbot e le morti di Jeffrey Mace e Holden Radcliffe. Per 6 mesi, Fitz riceve dei privilegi speciali per permettergli di localizzare la squadra, ma non ci riesce. Con l'aiuto di Lance Hunter, Fitz scappa dalla base militare e rintraccia Enoch, l'uomo che ha preso gli altri. Enoch spiega che una profezia ha previsto questi eventi e li porta da Robin, la figlia di Charles Hinton che esprime le sue abilità profetiche con dei disegni. Rintracciati dai militari, Enoch li aiuta a fuggire in un bunker segreto dove Fitz scopre di essere stato lasciato indietro per poter salvare la squadra. Determinati ad aiutarli, Fitz e Hunter irrompono nella base militare di Hale per prendere una camera criogenica per poi usarla per ibernarsi e svegliarsi 74 anni dopo…

Tornati nella propria epoca, la squadra incontra Noah, il successore di Enoch, che ha monitorato il mondo dal Faro in loro assenza. Coulson, May, Fitz, Simmons, Mack e Yo-Yo indagano su un fascio di luce emesso dalla Terra, che corrisponde alla descrizione di Voss sui primi segnali della fine. Riluttante ad unirsi alla squadra, Daisy rimane al Faro e scopre che Deke è sopravvissuto all'esplosione ed è stato arrestato. È quindi costretta a lasciare il bunker per salvarlo ed evitare che riveli della squadra alla polizia, dato che ora sono super ricercati. Una volta trovato il fascio di luce, la squadra si riunisce con l'agente Piper, che però si scopre lavorare per il Generale Hale e finiscono in un'imboscata. Durante il combattimento Mack viene salvato da Yo-Yo ma lei perde entrambe le braccia, come la sé del futuro. Piper rientra nella squadra e ritornano al Faro con il raggio, che esplode nel momento in cui Noah si sacrifica per salvare Daisy e Fitz.

La distruzione dei tre Monoliti causata dall'esplosione del radiofaro crea un varco dimensionale, dal quale fuoriesce un'energia che interagisce direttamente con le onde cerebrali dei componenti della squadra di Coulson facendo manifestare le loro paure nella realtà. Fitz crea un dispositivo in grado di chiudere il varco usando il Gravitonium, ma mentre cerca di convincere la squadra che debba essere lui a chiudere il varco, nonostante l'alto rischio a cui ciò lo esponga, Coulson si sente male. La squadra scopre della sua condizione, che si è originata quando Ghost Rider ha bruciato il sangue Kree dentro di lui, condannandolo a morire lentamente per via della ferita infitta da Loki anni prima. La squadra è costretta ad accelerare i propri piani, quando Yo-Yo è attaccata da un LMD di Simmons mentre riposa a letto. Deke viene inviato sulla superficie a cercare aiuto, mentre Coulson si reca da solo ai piani inferiori per sigillare il varco. Lì incontra una manifestazione di Mike Peterson, che sostiene che tutto ciò che Coulson ha vissuto fino a quel momento è un sogno, e che in realtà si trova ancora in sala operatoria dove sta morendo. Coulson riesce a superare la propria paura e viene salvato dal vero Peterson, che era stato convocato da Deke assieme ad altri agenti dello S.H.I.E.L.D.. Coulson e Peterson combattono altre manifestazioni, compresi Lash e Hive, prima di riuscire a chiudere il varco. Più tardi, la squadra organizza il matrimonio di Fitz e Simmons. La generale Hale, recatasi in città dopo essere stata informata dell'avvistamento di Daisy, indaga sulla cella dove era stato tenuto prigioniero Deke. Dalle sue scoperte e dalla conversazione tra Deke e Peterson si viene a scoprire che Deke è il nipote di Fitz e Simmons.

Quando la fessura inizia a riaprirsi, Fitz manda il team a cercare dell'altro gravitonio per chiuderla di nuovo. La squadra segue una pista a Baton Rouge, dove Mack ritrova il suo compagno di accademia Tony Caine, che con la Cybertek Industries ha aiutato a riabilitare scienziati costretti a lavorare per l'Hydra. Caine sostiene che il gravitonio era in spostamento a bordo della Principia, una nave della Cybertek scomparsa durante una tempesta, ma Deke capisce che il gravitonio potrebbe essere stato attivato da un fulmine che avrebbe mandato la Principia in cielo. Seguendo la teoria di Deke, la squadra trova la nave sospesa nell'atmosfera e scopre che la maggior parte del gravitonio è scomparsa e che ne è rimasta solo una piccola porzione a tenere la nave sospesa ed evitare che cada. Mentre Mack raccoglie il gravitonio rimasto, un gruppo di soldati robot di Hale li attacca di sorpresa, ma la squadra riesce a scappare dalla nave prima che precipiti sulla Terra.

Quando Simmons viene attaccata da un'anomalia di un astronauta, Fitz cerca di sbrigarsi a chiudere la falla ma non riesce a capire come comprimere il gravitonio. Sotto stress, Fitz incontra il suo alter ego del Framework, il Dottore. Sullo Zephyr, Coulson, May e l'agente Piper catturano il generale Hale; ma questa rivela di essersi preparata per un'occasione del genere, e minaccia di far detonare degli esplosivi attaccati a Creel qualora lo S.H.I.E.L.D. non la seguisse. Con l'arrivo di Anton Ivanov, Coulson accetta di seguirli nonostante l'ansia di May. Daisy intanto viene messa fuori combattimento da un altro robot e si sveglia su un lettino, legata dal Dottore. Simmons trova Fitz che tenta di rimuovere l'inibitore di Daisy, capendo che il Dottore non era il risultato della dimensione di paura, ma una proiezione dello sconvolgimento interiore di Fitz. Deke tenta di confortare Simmons, mentre le rivela anche di essere loro nipote.

28 anni fa, a una giovane Hale veniva imposto da Daniel Whitehall di infiltrarsi nell'aviazione americana e di essere fecondata tramite fecondazione in vitro per concepire Ruby come futuro leader dell'Hydra. Nel presente, Hale non riesce a convincere l'appena svegliatosi Talbot a rilasciare la merce di contrabbando dell'Hydra. Inoltre informa Coulson che un'alleanza aliena nota come la Confederazione ebbe contatti con l'Hydra e si offrì di assistere la Terra in vista di una incombente invasione; ma ora Hale intende tradire l'alleanza usando la camera di infusione di particelle di Whitehall e il gravitonio per creare un Distruttore di Mondi, proponendo a Coulson un'alleanza tra S.H.I.E.L.D. e Hydra. Sebbene la camera sia destinata a Ruby, Hale crede che Daisy possa essere più adatta, ma Coulson rifiuta la sua offerta di collaborazione e le dice del suo viaggio nel futuro, rivelandole che Daisy distruggerà la Terra, ma lei non gli crede. Simmons confessa a Fitz che Deke è loro nipote.

Agli ordini di Hale, Creel tenta di assorbire il gravitonio e inizia a vedere dei flash di Franklin Hall, scopritore del gravitonio. Angosciato da queste visioni, Creel collabora con Coulson e Talbot per fuggire, ma quando Hale manda Ruby a cercarli, Creel resta indietro per tenerla occupata, permettendo a Coulson e Talbot di scappare grazie al dispositivo per il teletrasporto della Confederazione. Nel frattempo, Daisy e May trovano Robin, che ha smesso di disegnare le sue visioni dopo aver visto la propria morte nel futuro, ma dopo aver visto May, Robin ricomincia a disegnare, stavolta mostrando la posizione di Coulson e Talbot tra le montagne. Intanto, al Faro, Simmons convince Yo-Yo ad aiutarla a liberare Fitz e seguire possibili tracce dell'arma dell'Hydra alimentata dal gravitonio. Insieme, fanno in modo che Mack liberi Fitz con l'inganno, prima di rinchiudere lui in cella.

Ruby insegue Coulson e Talbot sulle montagne, ma Daisy arriva in tempo per salvarli. Deke, nel tentativo di coprire Daisy, viene colpito da uno sparo di Hale e dei suoi uomini, costringendo lo S.H.I.E.L.D. alla ritirata. May parla con Coulson delle sue azioni recenti, e infine gli confessa i propri sentimenti. Intanto, Ruby, furiosa per il comportamento della madre, decide di ribellarsi e chiude Hale nella propria cella, prendendo il controllo insieme a Strucker. Fitz, Simmons e Yo-Yo raggiungono un complesso dell'Hydra, dove trovano la camera di infusione di particelle. Fitz danneggia uno dei componenti per renderla inutilizzabile, ma vengono circondati dai soldati robot. Yo-Yo tenta di fuggire e chiamare aiuto, ma è costretta a combattere Ivanov. Vincendo lo scontro scopre che il corpo di Ivanov è collegato a tutti i robot, riuscendo quindi a disattivarli tutti insieme. Ma Ruby e Strucker arrivano e decidono di rapire Fitz e Simmons per fargli riparare la camera di infusione.

Dopo aver localizzato il Blue Raven Ridge, Daisy e May vanno ad arrestare Hale, che si arrende di sua volontà dopo che Creel la informa delle coscienze di Quinn e Hall all'interno del gravitonio. Rivela quindi che Ruby ha in mente di diventare la Distruttrice di Mondi e li porta da lei. Arrivano nel complesso proprio mentre Ruby inizia il processo di infusione, ma Strucker è costretto a fermarlo all'8% per il dolore di Ruby, che, incapace di controllare l'elemento, frantuma inavvertitamente il cranio di Strucker, uccidendolo. Mentre May porta in salvo Fitz e Simmons, Daisy e Hale tentano di far calmare Ruby. Yo-Yo torna indietro per Daisy, ma, avendo capito che Ruby è la Distruttrice di Mondi e la stessa che le ha tagliato le braccia, le taglia la gola con il suo stesso chakram per vendetta. Il corpo di Ruby rilascia quindi una scarica di energia mentre Hale fugge. Intanto, al Faro, Talbot tenta di rapire Robin, ma Coulson e Mack riescono a sopraffarlo.

Arrivati sulla nave di Qovas, Talbot prende il comando e dopo aver richiesto un incontro con la Confederazione uccide uno dei leader e prende il suo posto nell'alleanza. Il padre di Kasius, Taryan, tenta di manipolare Talbot per far accrescere i suoi poteri rivelandogli la posizione di depositi intatti di gravitonio sulla Terra. Al Faro, intanto, un guerriero Remorath potenziato dall'odium attacca Mack prima di soccombere alla sostanza. Mentre Simmons studia l'odium, Daisy ritorna col cadavere di Jiaying e il siero Centipede, incaricandola di trovare una cura per salvare Coulson. Nel frattempo, il team rifornisce di gravitonio lo Zephyr per il viaggio nello spazio e si dirigono verso la nave di Qovas. Daisy e May si intrufolano nella nave, ma sono costrette ad arrendersi quando Talbot neutralizza Daisy ed uccide Hale dopo che questa aveva tentato di innescare in lui il lavaggio del cervello. Daisy viene imprigionata e si risveglia da Taryan, che vuole portarla sul suo pianeta natale.