Die zwölfjährige Mary nimmt als Turmspringerin an einem Schwimmwettbewerb teil. Obwohl sie sich körperlich unwohl fühlt, macht sie ihre akrobatischen Sprünge. Doch dann wird der Wettbewerb jäh unterbrochen, als einer der Schiedsrichter am Beckenrand zusammenbricht.

House erforscht die angeblichen Halluzinationen einer erstaunlich klugen und reifen Neunjährigen, die an unheilbarem Krebs leidet.

Als House in einem Wettbüro eine Frau kennenlernt, die aus unerklärlichen Gründen zusammenbricht, lässt er sie ins Princeton-Plainsboro Krankenhaus einweisen. Dort stellt sein Team fest, dass die Frau unter Blutarmut leidet und entweder Alkoholikerin oder Prostituierte sein könnte.

Das Ehepaar Mario und Maria Palko lebt in seinem Schlafzimmer eine Vergewaltigungsfantasie aus, bei der Mario mit Atemnot zusammenbricht. Schnell erkennt das Team, dass eine Lungenerkrankung vorliegt. Doch was ist die Ursache? House vermutet, dass Maria ein tödliches Geheimnis hat...

House und sein Team finden es überhaupt nicht komisch, dass der verwundete Polizist Joe Luria, selbst unter schwersten Schmerzen, nicht mehr mit dem Lachen aufhören kann. Die Frage, ob Joes hysterische Reaktion auf eine Kohlenmonoxyd-Vergiftung oder Metallfragmente in seinem Gehirn zurückgeht, ist bald nicht mehr so wichtig - denn Dr. Foreman erlebt die gleichen Symptome wie der angeschossene Cop.

Die Geschichte des lachenden Polizisten findet ein Ende, als er stirbt. Foreman muss sich mit seinem möglichen Tod beschäftigen, während House alles daransetzt, den Krankheitsgrund zu finden, bevor eine Hirnbiopsie erfolgt.

Obwohl er sich immer noch von seinen Schusswunden erholt, arbeitet Dr. House wieder als Diagnostiker am Princeton-Plainsboro Krankenhaus. Als er aber eine ungewöhnliche Erklärung für die Erkrankung eines Rollstuhlfahrers findet, zweifelt das Team an seiner Urteilsfähigkeit.

Das Schwergewicht George will nicht glauben, dass er wegen seiner 600 Pfund Körpermasse ins Koma gefallen ist. Als sämtliche Untersuchungen fehlschlagen, hofft das Team auf Dr. House - doch der muss überraschend ins Gefängnis.

Da Dr. House sein Schmerzmittel nicht mehr bekommt, stellt er bei einem jungen Mädchen eine schwere Fehldiagnose. Als House ihr einen Arm und ein Bein amputieren lassen will, stellt sich ihm Dr. Cuddy entschlossen in den Weg.

Das Unfallopfer Hannah leidet unter einer vollkommenen Unempfindlichkeit gegen Schmerzen. Als House den Grund für diesen ungewöhnlichen Zustand erforscht, vermutet Dr. Wilson, dass sein Freund seine Erkenntnisse für sein eigenes Wohlbefinden nutzen will.

Ein Ex-Mitglied der Marines kehrt nach zwei Jahren aus dem Irak zurück und klagt über eine Vielzahl von ungewöhnlichen Symptomen. Während House den komplexen Fall diagnostiziert, macht sich seine Medikamentensucht auf ungewöhnliche Weise bemerkbar.

Nach einer Explosion wird Megan Bradberry lebendig unter den Trümmern eines Gebäudes begraben. Im Krankenhaus stellt Cuddy fest, dass die neue Patientin an einem rätselhaften Fieber leidet. House ist das aber egal, weil er ja kein Ärzteteam mehr hat.

Bei einer Flugübung stellt die Airforce-Pilotin Greta fest, dass sie die unter ihr liegende Landschaft nicht sieht, sondern hört. Da sie Astronautin werden will, hofft sie auf House' Diskretion und bietet ihm 50.000 Dollar für eine heimliche Behandlung.

Irene Walesa arbeitet in einem Bestattungsunternehmen, wo sie eines Tages glaubt, von Toten attackiert zu werden. Während House seine potenziellen neuen Teammitglieder auf Irenes Fall ansetzt, erfährt er, dass Foreman vom Mercy Hospital entlassen wurde.

Der Rockstar Jimmy Quidd bricht kurz vor einem Auftritt zusammen. Um endlich zu entscheiden, wer seinem Team beitreten darf, fordert House von seinen möglichen neuen Mitarbeitern eine Diagnose des Musikers. Der leidet jedoch an so vielen Symptomen, dass eine Behandlung sehr schwierig ist.

Roz Viner wird während ihrer traditionellen jüdischen Vermählung mit Yonatan Arnoff krank und bricht sich sogar ein Bein. House und sein Team ermitteln, dass Roz nicht immer strenggläubig war, denn bis vor kurzem führte sie als Hardrock-Produzentin ein ausschweifendes Leben.

House und sein Team behandeln einen Mann namens Jeff, der bizarre Symptome entwickelt - unter anderem kann er nur noch lächeln. Aber ist Freundlichkeit überhaupt ein Krankheitsanzeichen? Unterdessen sind sich House und Amber uneins, wer wann Zeit mit Wilson verbringen darf. Außerdem weißt Cuddy House an, Leistungsbeurteilungen über seine Teammitglieder zu erstellen.

Acht Wochen nach dem Tod seiner Freundin Amber ist Wilson noch voller Trauer und die Beziehung zu seinem besten Freund House ist zerrüttet. Um etwas in seinem Leben zu verändern und seine Gefühle wieder in den Griff zu bekommen, kündigt Wilson seine Stelle im Princeton-Plainsboro Krankenhaus. Er muss sich darüber klar werden, ob House einen zerstörerischen Einfluss auf sein Leben hat.

Das Team übernimmt den Fall eines erschöpften Mannes, der wiederholt unerklärliche Gedächtnisverluste und zeitrafferartige Flashbacks erleidet. Als mögliche Ursachen kommen zunächst Hirnschlag, Gehirnerschütterung oder Giftstoffe aus Produkten in Betracht, die er als professioneller Testkonsument benutzt hat. Doch sein Zustand verschlechtert sich zusehends...

House und das Team übernehmen den Fall einer bekannten Fitnesstrainerin, die beim Dreh eines Infomercials zusammenbricht. Das Team untersucht sie auf mögliche Ursachen wie sportbedingtes Asthma, Missbrauch von Anabolika oder Vitaminmangel, der von ihrer strikten Diät herrühren könnte. Währenddessen wird ihr Zustand immer schlechter.

Cuddy beschließt, mehr Zeit zu Hause mit ihrem frisch adoptierten Baby zu verbringen und gibt ein paar ihrer Routineaufgaben an Cameron ab - inklusive der Aufsicht über House. Cameron ist gezwungen, die Spiele von House mitzuspielen. Als er und das Team den Fall einer Sonderschullehrerin übernehmen, die zusammengebrochen ist, kommt es zu einem Machtkampf...

Das Team übernimmt die Behandlung eines Teenagers, der nach einem Basketballspiel vor Schmerzen im Beckenbereich zusammengebrochen ist. Tests bringen ans Licht, dass der Junge über weibliche und männliche Gene verfügt. Die Eltern versichern House und dem Team, dass der Junge nichts darüber weiß.