Une année s'est écoulée depuis le jour où le Dr House (Hugh Laurie) a défoncé le salon de Cuddy (Lisa Edelstein) avec sa voiture. Nous le retrouvons derrière les barreaux d'une prison du New Jersey, sous le regard vigilant de son gardien de prison (Michael Paré). Quand le Dr House se retrouve menacé par un chef de gang violent, il demande l'aide d'un codétenu (Jaleel White), mais lorsque les symptômes inhabituels d'un autre détenu titillent sa curiosité, House doit trouver des moyens ingénieux de le soigner tout en contournant le règlement de la prison. Le Dr House fait la connaissance du Dr Jessica Adams (Odette Annable), médecin pénitentiaire jeune, intelligente, et au regard pétillant. Lorsqu'ils sont sur le point de diagnostiquer une maladie grave, Adams doit faire un choix difficile : faire confiance à House et risquer sa carrière, ou suivre le règlement.