Face au mutisme de Sherlock à propos d'Irène, Watson cherche à en savoir plus sur cette mystérieuse femme en se rendant au centre de désintoxication où il a séjourné. Depuis que Watson a fouillé dans son passé, Holmes l'ignore superbement et se saisit d'une affaire : un double homicide montre des similitudes avec des meurtres commis en 1999. Gregson, dont la carrière avait fait un bond après cette enquête, se demande s'il s'agit d'un imitateur ou s'il n'a pas arrêté le vrai coupable...

Un philanthrope contacte Holmes pour lui confier une étrange affaire : atteint d'une démence précoce a priori héréditaire, il est pourtant persuadé que quelqu'un lui a inoculé sa maladie. Holmes ne semble pas très intéressé par ce dossier, mais son sens de la déduction est émoustillé lorsque la victime présumée abat son chauffeur sans fournir aucune explication. Holmes accepte aussitôt cette investigation épineuse. Il examine avec soin le cas de sept généticiens suspects. Chacun d'eux possède les connaissances et le matériel nécessaire pour avoir créé la mutation du gène à l'origine de la maladie...

Holmes retrouve Irène Adler, qu'il croyait morte, dans un état de détresse psychologique grave, après qu'elle a été retenue prisonnière par Moriarty. Il confie donc la traque de ce dernier à Watson, le temps qu'il prenne soin de sa compagne. Les souvenirs de sa rencontre avec Irène, il y a deux ans, lors d'une enquête sur un vol de tableaux, le submergent. Il se remémore ces moments où ils sont tombés amoureux, mais aussi sa plongée dans la drogue au moment de sa disparition. Irène, dont l'état s'améliore, lui fait des révélations troublantes. Par ailleurs, Holmes se demande si Watson sera un adversaire à la hauteur du machiavélisme de Moriarty...

Gordon Cushing, un homme qui a été accusé du meurtre de sa femme en 2010, découvre un colis avec deux oreilles sur son palier ; les oreilles correspondent à celles de sa femme disparue et contient une nouvelle demande de rançon. Holmes se charge de l'affaire pendant que Watson aide Lestrade à se remettre sur pied.

Sherlock se consacre à la recherche de la sœur d'une des membres de son groupe de soutien afin d'éviter de croiser son frère, revenu à New York avec l'intention de reprendre sa relation avec Watson. Mais les deux détectives découvrent que le restaurant de Mycroft est peut-être le théâtre de transactions mafieuses.

Kitty a enfin identifié son violeur et elle ne se sent plus en sécurité. Sherlock et Watson redoublent d'efforts pour monter un dossier solide contre lui.

L'employé d'une société de covoiturage est assassiné sur la route, écrasé par un taxi. La victime était en fait un journaliste infiltré qui recherchait un maître-chanteur utilisant les données du réseau de covoiturage pour trouver ses victimes. Holmes se voit proposer une offre qui le déstabilise : une de ses amantes lui demande un don de sperme.

Un justicier en tenue de super-héros est retrouvé mort. Holmes et Watson sont chargés de retrouver sa véritable identité mais aussi son assassin.

L'état de Sherlock s'aggrave. Maddie, la colocataire d'Hannah, la fille de Gregson, est retrouvée étranglée. Sherlock découvre qu'elle porte des vêtements et des boucles d'oreilles qui ne lui appartiennent pas. Ce sont ceux de femmes portées disparues à des époques et dans des lieux différents...