Die „60-Tage-ohne-Sex-Wette“ spielt für Addison keine Rolle mehr, als sie zum wiederholten Male Alex dabei beobachtet, wie rührend er sich um die namenlose schwangere Frau kümmert. Izzie und George können ihr schlechtes Gewissen kaum noch ertragen, weshalb George nur einen Ausweg sieht… Unterdessen müssen sich alle Jungärzte auch noch auf die Prüfungen vorbereiten, was Bailey mit einem OP-Verbot unterstützt, damit sich ihre Schützlinge ausreichend lernen können.

Die wundersame „Auferstehung“ der bereits tot geglaubten, krebskranken Izzie wird überschattet vom grausamen Hinschied des allseits geliebten Assistenzarztes George. Der schmerzliche Verlust erschüttert das Team in einem Masse, das die Gesundheit der Patienten gefährdet. Der Machtkampf zwischen Derek und Chirurgiechef Webber entbrennt, als dem ehrgeizigen Neurochirurgen Webbers Nachfolge in Aussicht gestellt wird.

Der angeschlagene Chirurgiechef Webber zeigt sich von einer neuen Seite: Er besteht auf einer strikten Kostenkontrolle und verhindert dadurch eine teure Untersuchung, die vielleicht das Leben eines jungen Patienten retten könnte. Derek, der förmlich den Widerspruch zu seinem Chef sucht, unterläuft dessen Entscheid. Callie nimmt eine Stelle als Oberärztin im Notfall des Mercy West an, weil Doktor Webber keinen Bedarf mehr für sie hat. Schon bald hat sie Gelegenheit, sich dafür zu rächen, denn Webber kommt nach einem Unfall in ihre Obhut.

Indessen beschäftigt das Thema Sex die Gemüter der Assistenzärztinnen. Meredith versucht mit ihrem ungehemmten Sexleben, böse Geister zu vertreiben, vertreibt damit aber vielmehr ihre Freunde aus der Wohngemeinschaft. Cristina ist heiß auf Hunt, doch diesem sitzt ein doppeltes Trauma im Nacken. Lexie wiederum ist nur indirekt mit dem Thema beschäftigt: Sie untersucht die erotische Vergangenheit von Mark, um zu entscheiden, ob sie bei diesem einziehen soll.

Auf den überraschenden Tod einer Patientin reagiert Doktor Webber mit einer peniblen Untersuchung der Vorgänge. Die Befragung der Ärzte unter Anwesenheit eines Anwalts zeichnet ein düsteres Bild der Ereignisse. Nach dem Brand in einem Hotel herrscht Hektik im Notfall. Ein Knabe wird mit Verbrennungen eingeliefert, ihm folgen ein Feuerwehrmann mit Sturzverletzungen, ein Hotelgast mit einer Axt in der Brust und schliesslich das spätere Behandlungsopfer, eine Mutter mit Verbrennungen an Brust und Beinen.

Die Behandlung der Frau wird beeinträchtigt durch Konkurrenzkämpfe zwischen zu vielen Ärzten und mangelnder Koordination. Dennoch findet sich in einer Assistenzärztin vom Mercy West einen Sündenbock. Cristina und Derek wehren sich gegen diese allzu einfache Lösung des Problems. Letzterer sieht die Verantwortung für den fatalen Behandlungsfehler vielmehr bei Doktor Webber, der mit unbedachten Fusionsplänen für das Chaos im Seattle Grace gesorgt haben soll.

Eine 25-Millionen-Dollarspende als Dank für ihre liebevolle Behandlung eines zehnjährigen Langzeitpatienten wird Arizona zum Verhängnis. Cristina sorgt mit einem ungeheuerlichen Regelverstoß während einer Operation für einen Testosteronschub bei Kollege Jackson. Alex reagiert seinen Ärger über Izzie und deren gigantischen Schuldenberg an Kollegin Reed ab, die sich in ihren Gefühlen für den missmutigen Arzt nicht beirren lässt.

Derek erfährt, dass Doktor Webber Alkoholprobleme hat. Zu seinem und Doktor Baileys Entsetzen übernimmt der angeschlagene Chefchirurg überraschend eine Operation und überlässt seinem Schützling Meredith einen heiklen Eingriff, den sie nie zuvor gemacht hat. Cristina wird dazu gezwungen, bezüglich Beziehung und Ausbildung Prioritäten zu setzen. Und Lexie verrechnet sich mit der Arithmetik, dass ihr Seitensprung mit Alex durch den von Mark mit Addison ausgeglichen wird.

Derek tritt sein Amt als Interimsleiter der Chirurgie unter schwierigen Bedingungen an. Es herrscht gegenseitiges Misstrauen, Fusionsprobleme harren der Lösung, und schon bald sieht sich der neue Chef mit der Klage einer Patientin konfrontiert, die während einer heiklen Operation aus der Narkose erwacht, als Doktor Bailey dabei ist, die Kontrolle zu verlieren.

Doktor Webber wird vor die Wahl gestellt, sich frühzeitig pensionieren zu lassen oder aber einen Alkoholentzug zu durchlaufen. Derek versucht, Webber zum Entzug zu zwingen, doch dieser stellt Dereks angeblich gut gemeinte Intervention radikal in Frage.