レナードとシェルドンはカリフォルニア工科大の物理学者、アパートで同居中。IQが高く頭はいいけど、世間一般からはちょっとズレてるオタク青年。ある日、向かいの部屋にセクシーな美女ペニーが越してくる。レナードは彼女に一目ぼれしてしまい、シェルドンの反対を押し切ってランチに招待するが…？！

ペニーの留守中に届く家具を受け取るため、レナードたちはペニーの部屋の合鍵を預かる。レナードがここまでするのには下心がない訳でもない。2人は家具を受け取り、エレベーターが故障中のため、苦労して階段で運び部屋に入れる。ペニーの部屋は乱雑に散らかっていた。気になって仕方ないシェルドンは勝手に片付け始め…

廊下でペニーが男とキスしているのを見てショックを受けるレナード。もうペニーは忘れると宣言して、同じラボの同僚レズリーをデートに誘う。レズリーは手っ取り早くキスして相性を確かめる事を提案するが…

シェルドンは学部パーティーで新学部長ゲーブルハウザー博士を愚弄し、仕事をクビに。この機会に仮説の証明を思い立ったシェルドンは、早速スクランブルエッグで卵の実験を開始。そこへ買い物に行くというペニーが訪ねてきて、卵を買い足しに一緒にスーパーへ行く事になるが…

ペニーが働くチーズケーキファクトリーに食事に来たオタク青年4人組。そこへ偶然レズリーが現れ、レナードを弦楽カルテットに誘う。ペニーは、レナードとレズリーがお似合いのカップルだと言うが、そう言われたレナードの胸中は複雑で･･･

レナードたち4人はペニーのハロウィーン・パーティーに招かれる。4人は張り切って仮装して出向くが、シェルドンは仮装パーティーがないと知ってガッカリする。そんな中、レナードはペニーの元彼カートが来ているのを目ざとく見つける。

ネブラスカらペニーの友達クリスティが出てくる。彼女は誰とでも寝る悪癖があり、クリスティが語る男遍歴にうんざりしたペニーは、レナードたちの部屋に避難してくる。ところが、その隙にハワードがクリスティのいるペニーの部屋へ入り込んでしまい、4人で対戦ゲームをするはずだったレナードたちは困ってしまうのだが…

ブロードバンドを導入したラージの両親はパソコンでテレビ電話に夢中。ラージの幼馴染ラリータがカリフォルニアにいて、歯学部の学生だと言う。ラージの両親は孫欲しさに、ラージの連絡先をラリータに伝え、結婚は決まったかのような口ぶり。ラージの携帯には早速ラリータからメッセージが･･･

レナードはゴミ箱の中から１通の手紙を見つける。それはレナードたちに学会で論文のプレゼンを依頼する手紙だった。レナードはプレゼンに乗り気だが、手紙を捨てたシェルドンは無関心。1人でもプレゼンするというレナードをシェルドンは止めようとして、2人は冷戦状態に陥る。

ミュージカルの試演舞台に立つことになったペニーはご機嫌で歌の練習中。レナードとシェルドンはペニーの調子ハズレな歌に恐れをなし、見に来るよう誘われたレナードはシンポジウムがあるとウソをついて断るのだが…

ネブラスカへの里帰りから戻ったペニー。実家の家族は全員風邪を引いて大変だったと聞いたシェルドンはペニーを追い返し、オーバーな予防策を講じるが、結果的にシェルドンは熱を出し病気になってしまう。レナードはシェルドンが病気になったことをハワードとラージに知らせ、3人はシェルドンから避難するため、マラソン上映をやっている映画館に身を隠す。

15歳の天才少年デニス･キムを大学に迎える事になり、すっかりお株を奪われたシェルドンは自分の研究を断念する。新たなテーマを探すシェルドンはレナードたちに共同研究を持ちかけるが、シェルドンと共同研究なんてしたくない3人はシェルドンを元に戻す作戦を練る。

レナードたち4人は物理のクイズ大会に出る事にする。今年はライバルチームが出ないと聞き、張り切って練習する4人。だが、シェルドンばかりが答えて面白くない3人は、シェルドンをチームから外す事にする。それを聞いたシェルドンは自分のチームを作って対抗すると宣言。レナードたちは4人目のメンバーにレズリーを入れて大会に臨む。

レナードはオークションで映画『タイムマシン』に登場したタイムマシンのミニチュアを購入する。ところが、ミニチュアだと思ったタイムマシンは実物大で、階段をふさいでしまう。そこへ仕事に出かけるというペニーが来るが、シェルドンは屋上から隣のビルに飛び移って、隣の階段から下に降りる事を提案。

テキサスからシェルドンの双子の妹ミッシーが訪ねてくる。レナードたち３人はスレンダー美人のミッシーにメロメロ。その晩はシェルドンとレナードの部屋に泊めることに。治験薬を試して女性と話せるようになったラージとハワードはミッシーを口説き始める。面白くないレナードは、ミッシーにふさわしい相手を捜すのは兄の責任だとシェルドンに入れ知恵するが…

土曜日はレナードの誕生日。ペニーはお店で誕生日祝いをしようと提案するがレナードは断る。子供の頃から誕生日は祝ってもらった事がないので、パーティーには興味ないと言うレナードだが、ペニーはレナードに内緒でサプライズ･パーティーを企画し…

ペニーはボーイフレンドのマイクと大ゲンカ。レナードはペニーを慰め、「まともな相手とデートしたい」と言うペニーに自分を売り込み、2人はデートする事に。ところが、ペニーはいい友達であるレナードと恋愛関係に発展する事を不安に感じ、シェルドンに相談する。さらにレナードも同様にシェルドンに相談し…

記念すべき初めてのデートから帰ったペニーは頭脳明晰なレナードに引け目を感じていた。シェルドンに相談したペニーは、コミュニティ・カレッジを卒業したとレナードにウソをついたことを打ち明ける。秘密を打ち明けられたシェルドンは、秘密を守ることのプレッシャーに耐えかねて、レナードの前で不自然に振舞ってしまう。

結局、付き合うのをやめたレナードとペニー。早速、ペニーには新しい彼氏が見つかる。それを見たレナードは、これで心置きなく自分も彼女を探せると強がってみせる。そんな時、レナードがペニーと別れたことを知った同僚レズリーが、よりを戻そうとアプローチを始める。

仕事も恋愛もパッとせず、何をやっても自分はダメだと泣き出すペニーに手を焼いているシェルドンは、何の気なしに彼女にオンラインゲームの遊び方を教える。すると、ペニーはすっかりゲームにはまり、ネットゲーム廃人に。夜中もシェルドンを起こしてゲームに関する質問を浴びせ、勤務先の大学にまで電話をかけてくる始末。レナードがペニーを諭しに行くが…

惑星体を発見した功績を認められたラージが、ピープル・マガジン誌に掲載されることになる。喜んだラージは鼻高々だが、シェルドンは例によって例のごとく他人の成功を評価せず、加えてレナードとハワードも、あまりにも鼻持ちならないラージの態度に不愉快な気分になる。

レナードが徹夜で実験を始めたため、職場へ送ってもらえなくなったシェルドンは、ペニーに強引に頼み込んで車で送ってもらう。ペニーはエンジン点検ライトが点灯していても無頓着で、減速バンプでもスピードを落とさない。シェルドンは荒っぽいペニーの運転が気になって仕方なく、しきりにペニーに注意を呼びかけるが、全く聞く耳を持ってもらえない。

季節は秋、大学は新入院生を迎え、レナードとシェルドンはそれぞれの専門分野の説明を学生たちにすることに。するとシェルドンに感銘した女子院生ラモーナがシェルドンの元に現れた。ラモーナはシェルドンの今後の研究成果に興味津々で、部屋まで押しかける。シェルドンに女子学生という世にも珍しい組み合わせに、仲間たちは興味津々で見守るが…

リビングルームでみんなで揃って食事時に、ペニーはシェルドンの食事にうっかり手を触れ、部屋から追放される。レナードは、シェルドンに謝るようペニーを諭すものの、納得できないペニーは宣戦布告を宣言。エスカレートする一方の2人のケンカを見かねたレナードが、とうとう奥の手を出す。

ハワードは、バーで引っ掛けたステファニーに「火星の探査機を運転させてあげる」と誘い掛け火星無人探査機制御室に連れ込んだ。しかし遠隔操作に失敗して探査機を火星の溝に落としてしまい、のっぴきならない状況に、レナードたちを呼び出す。

レナードが付き合い始めたステファニーのことを気に入ったシェルドンは、2人の付き合いを持続させようとあれやこれやと画策する。レナードがヘマをしないか見守るため、2人のデートに自分も参加したり、ペニーやハワードたちに相談を持ちかけたりして、結局騒ぎを大きくしてしまう。

レナードとステファニーは急速に仲を深め、ほぼ同棲状態に。部屋に入り浸りのステファニーを見て、シェルドンはレナードに、以前取り決めておいた同棲に関する付帯条項の確認を求める。しかし、レナードはステファニーと一緒に暮らしているという自覚がない。

クリスマスのシーズンがやってきた。レナードはイケメンで優秀な物理学者デビッドと組んで実験を進めることになる。しかしデビッドのバイクに乗ろうとしてバイクの下敷きになり、足を痛める。デビッドの肩を借りてアパートの階段を上っていると、ペニーが現れ、ペニーとデビッドは意気投合してしまう。

シェルドンたちはロボット・ファイティング・リーグに備え、ロボット「モンティ」を作っていた。そんな時、相変わらず卑猥なトークで迫って来るハワードにとうとうキレたペニーは、ガツンときつい言葉を浴びせ、それに傷ついたハワードは家に引きこもって出て来なくなる。モンティの改良にはエンジニアのハワードが必要なのだが…

シェルドンはグリッドコンピューターを使いたいため、使用を管理している同僚のクリプキと友達になろうとするが作戦失敗する。そこで、子供の絵本から一連のプロセスを導き出したシェルドンは、クリプキに電話をかけ、友情を築くため共通の趣味などで一緒に何かをしようとするが…

家賃を滞納中のペニーが、大家の姿を見かけ、慌ててシェルドンの部屋に逃げ込んで来た。給料も減り、車の修理代で金欠だと言うペニーに、シェルドンはへそくりから何とも気前よくお金を貸す。レナードは、実はペニーが元カレのカートの罰金を肩代わりしたために金欠に陥っていると知り、仲間を連れてカートの元へお金を取り返しに行くが…

レナードの元へ母親のビバリーが様子を見にやってきた。神経科学が専門で精神科医のビバリーは、人の心の奥にズケズケと入り込み、歯に衣着せぬ分析で、出会ったばかりのペニーを早速泣かせてしまう。レナードはもちろん、ハワードもラージもビバリーの辛らつな発言に傷つき圧倒されるが、シェルドンだけはビバリーと意気投合し…

レナードたちはペイントボールを楽しむ。作戦会議を欠席したために、敵に包囲された納屋に取り残されたハワードは、駆け込んできたレズリーに誘惑され…。一方ペニーはリビングでペイントボール銃を見つけ、誤ってシェルドンの定位置であるソファーのクッションにペイント弾を撃ってしまい、大慌てで何とか元に戻そうとするが…

レナードたちはシンポジウムに出席するため、サンフランシスコへ行くことになった。シェルドンの独断で交通手段は飛行機ではなく列車に決定。この独断に大ブーイングの3人だったが、ターミネーターのキャメロン役サマー・グローが同じ車両に乗車してきたため、一同色めき立ち…

ヘアクリップ作りの新ビジネスを始めたペニー。得意気にシェルドンに報告するが、あまりにも利益が薄いことを指摘され、シェルドンにアドバイザーになってもらう。そこへ現れたレナードたちも仲間に引き入れ、販売と流通の道も開拓。レナードが作ったネット通販のウェブサイトはひどい出来だったが、何故か早速注文が入り、ペニーは大喜びだったが…

レナードたちの上の部屋に新しい住人が引っ越してきた。シェルドンは騒音などで迷惑をかけられないか、神経質に身構える。越してきた住人はスラッとした美女、アリシア。レナードは初対面でメロメロになり、ハワードとラージも引っ越しの整理を甲斐甲斐しく手伝う。一方、仲間が構ってくれなくなり、寂しいペニーは…

レナードたちは、マンネリから脱するため、毎月第3木曜を「何でもありの木曜日」と設定し、いつもと違う行動をとることに。バーに出かけてナンパしようと発奮するが、結局勇気は出ず、水曜の定番、コミックストアへ行くことに。ペニーも甥のプレゼントを買うため一緒に行くことになるが、そこでコミックストアの店長スチュアートと意気投合し…

レナードたちは、レズリーに捨てられたハワードを慰めるため、ラスベガスに行くことを決める。興味のないシェルドンは1人居残ることを選択。シェルドンは自由を謳歌しようとするが、買い物から帰宅すると、鍵を室内に置き忘れたことに気づく。

ペニーとコミックストアのオーナー、スチュアートは2回目のデートを楽しむことに。レナードは内心面白くないが、スチュアートとペニーそれぞれから個別に相談を受け、わざと2人の仲がうまくいかないようなアドバイスをする。

シェルドンが国立科学財団に提出していた助成金申請書が認められ、研究のため3カ月北極探検に参加するが決まった。レナードたちはシェルドン抜きの夏を過ごせると喜ぶが、シェルドンは3人に同行を提案。シェルドンからその件を聞いたペニーは、3カ月も留守にする事に対し、レナードから何も報告がなかった事が正直面白くない。

3カ月の北極調査から帰って来たシェルドンたち４人は、調査の結果にご満悦。だが、なんとそのデータはレナードたち３人が偽造したものだったと知り愕然とする…

ペニーとついに結ばれたレナードだったが、正直、思い描いていたものとは違い期待外れ。その気持ちをシェルドンたち３人に打ち明けたレナードだったが…

シェルドンは、レナードとくっついたペニーが部屋に入り浸ってる事を快く思っておらず、ペニーの行動をオペラント条件付けによって矯正しようとする。一方、ハワードとラージはタトゥー・スリーブをつけてゴスクラブへ出かけ、ゴスガールのナンパに成功したものの…

研究に行き詰まってしまったラージは、大学に解雇されたら就労ビザが無効になり国外退去になると悲観する。そんなラージにペニーは転職を提案する。一方、シェルドンはラージに自分の下で働く事を持ちかけたのだが…

ラージは賞金500ドル目当てにシェルドンをカードゲームのトーナメントに誘うが、シェルドンはやりがいのないバトルに興味がわかない。しかし、スタートレック俳優のウィル･ウィートンが参加すると知って、恨みを抱くシェルドンは復讐のため参加を決める。

ペニーの友達に紹介してもらうため、レナードはにわか仕込みでアメフトのルールを勉強して、ペニーの部屋でみんなと一緒にアメフトの試合を観戦する。そして、みんなに溶け込もうと、せっかく仕込んだアメフトの知識を披露するレナードはだったが…

部屋に元彼を泊めることにしたペニーが、レナードは面白くない。そして、ペニーと言い争いになってしまうが、言い争いを聞くのが嫌いなシェルドンは、妨害するためミキサーで2人の声をかき消そうとするが…

流星群を観測するため、レナード、ハワード、ラージの３人はキャンプ場へ行く。流星群の出現を待ち、星空をウットリ眺める３人は、思いつくままにそれぞれ勝手な話を始める。一方、ペニーはバスタブで滑って肩を脱臼してしまい、シェルドンに助けを求める。

バーナデットと順調に3回のデートを重ねたハワードだったが、次のステップに進むに当たり本気度具合を聞かれ腰が引けてしまう。一方、ラジオに出演する事になったシェルドンは、バリー・クリプキにヘリウムを仕掛けられて…

ハワードのガールフレンド、バーナデットはレナードの研究に興味を持ち、実験を見に行く約束をする。バーナデットのようにレナードと仕事の会話がしたいと思ったペニーは、シェルドンに物理を教えてくれと頼むが…

レナードの母親ビバリーがクリスマスに来る事をシェルドンから聞いたペニー。そのことを隠していたレナードをペニーは責めるが、実は２人が付き合っている事すらビバリーに伝えていない事が判明。家族全員、優秀な家庭で育ったレナードは、ビバリーがペニーを彼女として認めないだろうと危惧する。

ダブル・デートへ行くレナードとペニー、ハワードとバーナデットの４人。しかし、霊能者を信じるペニーの発言をレナードがバカにした事から、ダブル・デートは気まずい空気に包まれてしまう。一方、シェルドンは、ラージにグリーンランタン・ランタンをもらってナンパに付き合うことになり…

シェルドンとレナードの部屋に空き巣が入ってしまう。翌日、ハワードが安全錠や動作感知装置、赤外線センサー、カメラなどを部屋に取りつけてセキュリティを強化する。その夜、シェルドンは部屋で寝ようとしたときに物音を耳にするが、怖くて部屋を出られずに…

シェルドンは、研究に行き詰まり寝る事も忘れ、ランチの豆やビー玉を電子や炭素原子に見立てて問題解明に没頭する。そして特許庁で働きながらアインシュタインが、特殊相対性理論を発表した事にアイディアがひらめき…

バレンタイン･デーに大学からスイスのスーパーコライダーの見学にレナードは派遣される事になった。同行者を１人連れていけることになり、レナードはペニーを連れて行く気だった。しかし自分が同行できるものと思い込んでいたシェルドンは納得できず…

アメコミの原作者スタン･リーがスチュアートのコミックストアで、サイン会を行う事になる。興奮する4人だったが、サイン会と同じ日にシェルドンには裁判所からの出頭命令が出ていた…！

ガレージセールで手に入れコレクションの中に、映画「ロード・オブ・ザ・リング」の小道具らしき指輪を見つけた４人は、所有権を巡って議論を戦わせた末、最後まで指輪を持っていた者を所有者とする事に決めるが…

上がり症のシェルドンは、晩さん会でスピーチをすると聞き、学長賞の辞退まで考える。レナードたちはシェルドンに上がり症を克服させるため、瞑想や心理セラピーを試みるが…

ある夜、レナードはペニーに「愛してる」と告げるが、ペニーの反応は曖昧…。その夜、レナードたち５人はスチュアートたちとのボウリング対決に出かけることに。しかし、レナードとペニーが「愛してる」の言葉を巡りケンカを始め、ペニーが帰ってしまい…

ペニーがシェルドンの母親からシェルドンを買物に連れて行くよう頼まれたと聞いたレナードは、内心、面白くない。そして、ペニーがシェルドンをディズニーランドへ連れて行くと知り、シェルドンの扱いに関し、ペニーに話しだし…

著名な女性物理学者エリザベス・プリンプトン博士をシェルドンが部屋に泊めると聞いてみんなビックリ。彼女の著書の大ファンであるレナードは、若く美しい本人を前にして浮足立ち…

シェルドンと口論になったレナードはペニーの部屋へ逃げ込む。シェルドンの変人ぶりについてペニーに同意を得ようとするが、ペニーはシェルドンと一緒に住んでいるレナードこそ変人だと答える。そこで、レナードはシェルドンやハワートやラージとの出会いを語り始める…

ハワードとラージは面白半分でシェルドンを出会い系サイトに登録する。しかし思いがけずシェルドンにぴったりの相手が見つかり…。一方、ペニーの部屋を訪れたレナードは…

シェルドンと出会い系サイトで知り合ったエイミーは、もっぱらメールやツイッターでやりとりをするだけ。見かねたペニーは実際に会って一緒に過ごすことを提案し、成り行きからペニーも２人の初デートに付き添うことに…

自分の意識をロボットに転送できる時代になるまで長生きしたいと考えたシェルドン。食生活から見直そうと芽キャベツを大量に食べるが、お腹にガスがたまって腹痛騒ぎを起こす。

言い争いのすえに決別した“シェイミー”（シェルドンとエイミー）。シェルドンは、ぽっかり空いた心の穴を埋めるように猫を飼い始めるが、どんどん増え続け、しまいには25匹に達する始末。

共同研究を行うことになったシェルドンとラージ。ラージがシェルドンの研究室に自分用の巨大なデスクを置いたことから、いざこざが起こり、２人の子供じみた報復合戦が始まる。

自分だけ彼女がいないことに気づいたレナードは“彼女協定”を行使し、ハワードにバーナデットの友人を紹介してもらう。だが、初対面の食事の席に現れたのは、かなりブッ飛んだ性格の女性だった。

ラージの妹プリヤがロサンゼルスに１日だけ滞在することになった。レナードは“妹に手を出すな”とクギをさすラージに隠れてプリヤと親密な夜を過ごす。

ハワードが国防総省の新プロジェクトのメンバーに抜擢され、ＦＢＩ捜査官による人物調査が行われる。だがシェルドンは、ハワードが以前、火星探査機を壊しかけた話を捜査官にしてしまい、ハワードの新プロジェクトへの参加が見送られてしまう。

レナードたちは21秒分の未公開シーンが追加された『レイダース／失われたアーク《聖櫃》』の上映会に行くことにする。早く行こうと急かすシェルドンをなだめて腹ごしらえをしてから向かうと、案の定、映画館の前には長蛇の列ができていた。

ペニーから父親ワイアットの前でヨリを戻したふりをしてほしいと頼まれたレナード。はじめは困惑気味だったが、しだいに調子づき悪ノリし始める。だが、そんなレナードにうんざりしたペニーがウソを白状すると父親から意外な反応が…

ペニーの元彼氏ザックのお尻を見たエイミーは“フー”とため息をもらし、体の火照りと手汗、のどの渇きを感じる。エイミーは“奇声を伴うインフルエンザ”だと判断するが、本当の原因は他にあった。

ペニーとおバカなザックがヨリを戻し、内心、面白くないレナードはシェルドンたちとザックをからかい、ペニーを怒らせる。一方、コミックストアで年越し仮装パーティーが開かれることになり、ジャスティス・リーグの仮装で優勝を狙うレナードたちはザックをスーパーマン、ペニーをワンダーウーマンに仕立てようと考える。

スマートフォンの自動計算アプリのアイデアを思いついたレナードは、他の３人に共同開発を持ちかける。ところが、シェルドンは発案者のレナードを差し置いて開発を仕切ろうとしたり、思いどおりにならないと茶々を入れたりして自分勝手な振る舞いばかり。

シェルドンたちはビッグ・サーで開催される科学会議に出席することになり、ペニーはエイミーからスパ付き高級リゾートホテルに宿泊すると聞いて一緒に行くことにする。

特別講義を行ったシェルドンは、ツイッターやブログで学生たちから講義を酷評され落ち込む。だが、シェルドンはペニーから講義もパフォーマンスだと言われ、ペニーに演技指導を頼む。

学長の命令で研究の資金集めのパーティーに出席したレナードたちはうまく自分たちを売り込めず収穫なく終わる。ところが後日、レナードは大口寄付者のレイサム夫人から食事の誘いを受け、車の中で夫人から色仕かけで迫られ困惑する。

母親と暮らすハワードはバーナデットから同棲を持ちかけられ、恋人と母親との間で究極の選択を迫られる。一方、ラージの妹プリヤがロサンゼルスへ来ていると聞いたレナードはさっそく会いに行き、２人は再び付き合うことに。

レナードがラージの妹プリヤと付き合いだしたため、ラージの部屋がみんなのたまり場になる。だが、それを面白く思わないシェルドンがエイミーにグチを言うとレナードがみんなの中心なのだからレナードがいる所に集まるのは当然だと諭される。

シェルドンはハワードが披露したトランプ手品のタネを明かそうと躍起になる。一方、プリヤはレナードとシェルドンの部屋に入り浸って親しげにするペニーをよく思わず、レナードにペニーと距離を置いてほしいと言う。

オンラインゲームのアカウントをハッキングされ、これまで集めたアイテムを盗まれたシェルドンは他の３人の協力を得て、犯人を突き止める。シェルドンたちは、さっそく車を走らせ、犯人の家に乗り込むが、悪びれもしない犯人を前にあえなく退散する。

エイミーはシェルドンと噂の拡散状況を研究するため“シェルドンと寝た”という興味深いネタと“園芸を始める”という退屈なネタを同時に流す。

シェルドンは、レナードの恋人プリヤが部屋に入り浸るのが気に入らず、“同居協定”違反だとレナードに抗議する。だが、逆に敏腕弁護士のプリヤに協定は無効だとやり込められてしまう。

女性とまともに会話ができないラージは、社交不安障害の治験薬を飲み、大胆な振る舞いに歯止めが利かなくなる。一方エイミーは、プリヤからダブルデートに誘われたバーナデットを“気どり屋プリヤ追放作戦”のスパイとして送り込む。

母親にバーナデットとの婚約を報告できずにいたハワード。だが、母親とバーナデットの親睦ランチの感触もよかったことから意を決してトイレ中の母親にドア越しで報告する。

バーナデットが博士号を授与されることが決まり、仲間うちで唯一、博士号を取得していないハワードはみんなにからかわれる。

レナードの寝室で一夜を過ごしたペニーとラージは、翌朝、部屋から出てきたところを仲間たちに見られ、お互いに気まずい思いをする。そして、ペニーは仲間たちとの友情を裏切ってしまったと感じ、ひどく後悔する。一方、ペイントボールの学科別対抗戦に参加したレナードたち4人は、戦いの中で互いの気持ちをぶつけ合う。

インドに帰ったプリヤと遠距離恋愛中のレナードは、パソコンでネットデートを楽しむ。その間、ペニーの部屋の赤い椅子でくつろいでいたシェルドンは、椅子が通りで拾ったものだということを知り、不衛生だから捨てるべきだと言い始める。だがシェルドンは、自分の意見が却下されると、今度はエイミーを使ってペニーを説得し、椅子を捨てさせようとする。

同僚の結婚式に招待されたエイミーは、ある理由からシェルドンではなくレナードに同伴を頼む。しぶしぶ同行したレナードだったが、エイミーと予想外に楽しい時間を過ごして帰宅すると、そんなレナードを見たシェルドンがやきもちを焼いてしまう。一方、結婚後、実家で母との同居生活を希望するハワードは、婚約者バーナデットに週末のお試し同居を提案する。

ラージは、4人の中で彼女がいないのは自分だけだと気にしていた。見かねたペニーは、ラージにとって“理想の女性”の要素を備えた友人エミリーを紹介する。一方、有意義なことだけに頭脳を使おうと考えたシェルドンは、夕食のメニューなど、日常のささいな決断を自分で下すのをやめてしまい、サイコロを振って決めようとする。

ウィル･ウィートンからホームパーティーへの招待を受けたレナードは、ラージたちも誘って出かけようと考える。だが、ウィートンを宿敵と見なすシェルドンは、レナードを引き留めるため「参加したら“絶交する”」と脅す。一方ハワードは、国際宇宙ステーションに滞在するチャンスを得るが、バーナデットの反対に遭ってしまう。

シェルドンの母がアパートを訪ねてくる。彼は、母の気を引いて甘えようとするが、仲間たちからの横やりが入り、なかなか思いどおりにならない。シェルドンは、一緒に講義に行こうと母を誘うが、彼女は講義を聞くよりも観光がしたいと息子を突き放す。そんなある日、外で雨に打たれたシェルドンが風邪を引いてしまう。

レナードは、コミックストアで出会ったキュートな漫画家アリスと意気投合し、遠距離恋愛中のプリヤがいるにもかかわらず、彼女とキスをしてしまう。だが、罪悪感に駆られたレナードがプリヤに懺悔すると、逆にプリヤから驚くべき事実を聞かされる。一方、ハロウィーンのいたずらを仕掛けられたシェルドンは、仲間たちへの仕返しを考える。

エイミーは、ペニーとバーナデットが自分を誘わずウエディングドレスの店に行ったことを知り、深く傷つく。その後、連絡が取れなくなったエイミーを心配して部屋を訪ねたシェルドンは、彼女をさらに苛立たせてしまう。エイミーに申し訳なく思ったペニーたちは彼女に謝り、バーナデットは、ある申し出をしてエイミーを喜ばせる。

レナードたちのアパートの窓辺に青い鳥が現れ、鳥恐怖症のシェルドンは、あの手この手で追い払おうと試みるが、鳥はなかなか飛び去ろうとしない。だが、エイミーとバーナデットの助言により、シェルドンの鳥に対する考え方が一変する。一方、ただの友達として映画に出かけたレナードとペニーは、思ったことを遠慮なく言い合い始める。

コミックストアで働くスチュアートが、シェルドンたちと来店したエイミーを気に入る。そして、デートに誘ってもいいかどうか、シェルドンに聞いてほしいとレナードに頼む。シェルドンは、エイミーは自分の所有物じゃないと言い放ったものの、彼女のことが気になってしかたがない。彼は、エイミーとの仲を一歩進めるべく、ある大きな決断をする。

レナードは、高校時代のいじめっ子ジミーから、突然、会いたいという連絡をもらう。レナードは、戸惑いながらも、過去の弱い自分に打ち勝つためにジミーに会おうと決心する。一方、エイミーたちと学生時代の話をしているうちに、自分がいじめっ子だったことに気づいたペニーは、昔の罪を償うため、人の役に立つことをしようと考える。

ペニーが働く店でエイミーと食事デートをしていたシェルドンは、エイミーが話した快挙についてあまりにも軽く受け流し、彼女を怒らせてしまう。そばで2人の様子を見ていたペニーは、思わずシェルドンにアドバイスをする。一方、子供のいる家庭を夢見ていたハワードは、バーナデットから子供は苦手だと告白され、結婚生活に不安を感じる。

記念すべき100話目のエピソード。心のどこかで、まだペニーを思っているレナードは、正式なデートとしてロマンチックな2人きりのディナーにペニーを誘う。だがペニーは、思いがけない展開に戸惑いを隠せない。“ヨリを戻したい”と伝えたレナードと、いつまでも態度がはっきりしないペニー。2人はやがて言い争いを始めてしまう。

ペニーはレナードに、新たな２人の関係をゆっくり作っていきたいと伝える。レナードは、ペニーを尊重し、２人の関係をコンピューターのソフト開発にたとえ、テスト段階を経て、お互いの気になるところを“バグ”として伝え合い、改善していこうと提案する。一方、ラージは新しい携帯の音声認識機能と“特別な関係”になる。

シェルドンのせいで寝不足になり、苛立ち気味のレナードは、シェルドンの身勝手な要求を突っぱねる。それに対して気分を害したシェルドンは“同居協定”を持ち出し、2人の友情についても考え直すと言う。一方、宇宙へ行くことが決まったハワードは、宇宙飛行士として、何かカッコいいニックネームが欲しいと考えていた。

シェルドンは、学長から、2週間の休暇を取るようにと言い渡されるが、何もすることがなくて間が持たないと思ったシェルドンは、生物学研究室でエイミーの助手をしようと考える。一方、結婚式を間近に控えたバーナデットは、父親の意向を受け、ハワードと婚前契約を結ぼうとしていた。だが、それを知ったハワードは大きなショックを受ける。

シェルドンは、ロスマン教授が退職して空き部屋になったオフィスを使いたいと考える。だが、シェルドンの宿敵クリプキもまた、教授のオフィスを狙っていた。そこで、レナード、ラージ、ハワードは2人にスポーツで決着をつけることを提案する。一方、ペニーは、エイミーから世界に1つだけの驚くべきプレゼントをもらい困惑する。

長年、シェルドンのヘアカットを担当していた理髪師が入院し、意固地なシェルドンは他の人に切ってもらうことを拒否する。定期的なヘアカットのリズムが崩れたことで、シェルドンは、これまでの規則正しい生活を見直し、ヒッピーのように気ままな生活を始める。一方ハワードは、宇宙飛行士の過酷な訓練に、くじけそうになる。

週末、おばの誕生日パーティーにシェルドンを誘っていたエイミーは、シェルドンが、パーティーではなく、レナードたちと「スター･ウォーズ」オンラインゲームをする方を選んだため、ひどく憤慨する。シェルドンを彼氏として家族に紹介するつもりでいたエイミーは、不満がくすぶり、とうとう自分の気持ちをシェルドンにぶちまける。

ペニーは、日頃の感謝の意を込めて、レナードとシェルドンに「スター･トレック」のビンテージのオモチャを贈る。大感激する２人だったが、未開封に価値があると言って開けようとしない。そんなある日、シェルドンの夢にミスター･スポックが現れ、オモチャで遊ぶように言う。だが、さっそくシェルドンが開封すると、とんでもないことが起こってしまう。

世界的に著名な物理学者ホーキング博士が講演のために大学を訪れることになり、エンジニアであるハワードが博士の車イスの調整を引き受ける。ホーキング博士を敬愛するシェルドンは自分の論文を博士に渡してほしいとハワードに懇願するが、ハワードは、日頃、自分を小バカにしているシェルドンに仕返ししようと、無理な交換条件を突きつける。

結婚式を控えたハワードのために、男友達だけの独身お別れパーティーが開かれる。シェルドンをはじめ、それぞれがお祝いの言葉を贈るが、ラージはハワードの性の遍歴を暴露する。その後、パーティーの動画がインターネットにアップされ、ハワードの過去の情事を知ったバーナデットは、彼に対する怒りが込み上げ、結婚を迷い始める。

一度キャンセルになったハワードの宇宙行きが、日程を早めて決行されることになる。宇宙へ行くならバーナデットとの結婚式が出来なくなってしまうと思ったハワードは、意を決して彼女の父親に会いにいき、式の日程について相談する。一方、ベッドで興奮したレナードは、ペニーにある事を口走ったため、気まずい思いをする。

NASAで宇宙ロケットに乗り込み、打ち上げを目前にしたハワードは、バーナデットとの結婚式を回想する。ハワードが宇宙に行く前に結婚式を挙げたいと言い出したバーナデットのため、レナードたちが急遽、特別な結婚式を用意し２人を祝福したのだった。仲間たちがテレビ中継で見守る中、ハワードはついに宇宙へ飛び立っていく。

シェルドンが旅に出てから45日後。レナードはアリゾナの警察署にいるシェルドンから電話を受け、エイミーと迎えに行くことになる。ペニーはバーナデットが勤める、製薬会社の営業職の面接を受けることに。一方で、ハワードが実家へ行くと、すでに家を出ていったはずのスチュアートがまだ居候しており…

シェルドンは、研究分野を大学に認めてもらう代わりに専任講師に昇格して、大学院生向けの講義を受け持つこととなる。博士号を取りたいと思っていたハワードは、その講義を受けることにするが、シェルドンはわざわざハワードが苦手な分野の講義をしようとし…

ハワードは、NASAの要請でエンゼルスの試合で始球式をすることになる。野球の経験がなく、運動神経も鈍いため、投球練習が全くうまくいかない。一方、シェルドンとエイミーはレナードとペニーカップルとダブルデートをすることに。親密さを測る指標を使って、仲の良さを測ることになるが…

レナードたちはスチュアートのコミックストアを懐かしみ、再オープンさせるために皆で少しずつ出資しようと盛り上がる。一方ラージは、友人たちに恋人のエミリーを会わせる。ベニーは何となくエミリーに嫌われている気配を感じ…

ペニーたちと付き合うようになってから研究に進歩がないと主張するシェルドンに同意したレナード、ハワード、ラージは、週末を使い研究に没頭することに。その間、ペニー、バーナデット、エイミーの3人はラスベガスへ行くことにする

政府主導の暗黒物質研究チームに入るため、閉所恐怖症のシェルドンは過酷な環境に耐えられるかを確認することになり、ラージと共に大学の地下でシミュレーションを行う。一方、レナードと、営業の仕事で稼ぎ始めたペニーは、2人の収入格差を気にし…

バーナデットが「カリフォルニアのセクシーな女性科学者50人」に選ばれ、雑誌に載ることに。エイミーは科学者なら、容姿ではなく実績で評価されるべきだと批判し、編集部に抗議文を送る。一方、レナードは花束を手にペニーの部屋を訪れるローヴィス医師を見かけ…

バーナデットは、ペニーが処分しようとしていたプロムのドレスを見つけ、惨めな思い出しかないプロムをやり直そうと提案する。エイミーも大賛成し、早速、シェルドンたちに招待状を出すなどの準備を始める。一方、ハワードはスチュアートが誰をプロムに連れてくるのかヤキモキしており…

鼻中隔湾曲症のレナードは鼻の手術を受けることにする。心配したシェルドンは無用なリスクを冒すべきではないと手術をやめさせようとするが、レナードは、こっそり手術を受けてしまう。一方、ラージの両親が離婚したことを知らされたバーナデットは、ハワードとの結婚生活に不安を覚え、小さな不満をためずに言い合おうと提案する

シェルドンのネット番組「旗で遊ぼう」が最終回となり、シェルドンとエイミーは撮影にいそしむ。一方、レナード、ハワード、ラージの3人は亡くなった大学教授ロジャー･アボットのオフィスを片づけていると、レナードはアボットが母親から贈られたシャンぺンを見つけ、3人の中で大発見をした者が出た時に栓を抜き、偉業を祝うとともにアボットに乾杯しようと提案するが…

エイミー主催のクリスマスディナーの準備をしているとラージに電話が入り、レナードとハワードの待つカリフォルニア工科大学の無菌室へ向かってしまう。残されたペニーとラージの父親とゲームをするも全く盛り上がらず…。一方、シェルドンはエイミーにパーティーへの参加を押しつけられ、エイミーに仕返しをしようとする

ペニー、エイミー、レナード、シェルドンは、たまにはペニーたちのしたいことを優先したいという要望に応え、デパートの衣料品店に行くことに。ペニーとエイミーが試着室に入っている間、レナードとシェルドンは、お互いに妥協しているという話題でケンカを始める。最終的にそれぞれが妥協し、レナードは週1日だけペニーと暮らせることになるが…。

テーマを暗黒物質に変更して以来、まったく研究がはかどらないシェルドンは仕事の環境を見直すことに。適度なストレスを感じることで作業効率が上がるという心理学の基本法則に則り、最適なストレス値を測り、レナードたちに常に自分をイラつかせるように頼む。そして常に電極のついた帽子を被り、ストレス値をモニタリングしながら研究にいそしむ。

レナードはある画期的なアイデアを思いつき興奮してシェルドンに話したところ、シェルドンはその夜のうちに共同名義で論文を書き上げる。その論文を物理学者が集まるサイトに載せたところ、大好評。2人が大喜びしていたところに、否定的なコメントが寄せられる。一方、ペニー、バーナデット、エイミーはペニーのアパートで、それぞれの恥ずかしい過去をさらす羽目になるが…。

スチュアートのコミックストアが再オープンすることになり、レナードとラージが開店準備を手伝うことに。バーナデットを伴って、店に来たハワードは、店に実家のソファが置いてあることに気づき大騒ぎする。コミックストアに全員が揃っているところに、おばからハワードに電話が入るが…。

たった数時間で男女が恋に落ちるという心理学の実験をシェルドンとペニーが試すことに。親密度が上がるように作られた一連の質問に、お互い正直に答えた後、4分間無言で見つめ合うと恋に落ちてしまうという。一方、残されたレナード、エイミー、ラージはエミリーの提案で、ゾンビのいる部屋からの脱出ゲームに挑むが…。

一緒にカメを飼う決断をしたシェルドンとエイミーはペットショップへ向かう。そこでエイミーはシェルドンが火星のコロニーに移住するミッションに応募していることを知り、ショックを受けてしまう。一方、エミリーの部屋で留守番をしていたラージは、寝室の引き出しを壊してしまい…。

一流科学誌「サイエンティフィック･アメリカン」に、レナードとシェルドンの論文の記事が掲載される。しかし記事には論文のアイデアを出したレナードの名前はなく、「クーパー博士と彼のチーム」と書かれていたことからレナードは…。一方、ハワードはみんなを呼んで夕食会を開くことにする。

レナードとシェルドンは一緒に執筆した論文についてカリフォルニア大学バークレー校で講義をすることになる。予定より早く到着しそうなので、シェルドンはルーカスフィルム本社のあるスカイウォーカーランチに寄りたいと言い出す。一方、ハワードたちはガレージセールのために、実家の家具の整理をしていたのだが…。

故ファインマン博士の家で開かれるシンポジウムに招待されず、ご機嫌斜めのシェルドン。見かねたエイミーは、シェルドンが子供の頃仲間外れにされてできなかったという砦づくりを提案する。一方、ペニーは自宅でウィル･ウィートンのポッドキャストに出演する。レナードも飛び入り参加で番組が進むが…。

NASAが取り組む惑星探査計画に使用するエイリアンへのメッセージとその運搬システムの設計案をラージが担当することに。シェルドン、ハワード、レナードに手伝いを頼むも、ラージは主張の強いシェルドンとハワードに嫌気がさし、自分の意見を尊重してくれるレナードを相棒に選ぶが…。

レナードは出身高校の卒業式で祝辞を述べることになる。しかし、悪天候で飛行機が飛ばず、キャンセルに。一方ラージは、買ったおもちゃのヘリコプターが動かず、シェルドンとハワードは修理にとりかかる。説明書を見ながらやってみるが、なかなかうまくいかず、ついにはヘリコプターを分解することに…。

レナードとシェルドンの表彰式のために、それぞれの母親がやってくることになり、性格の違う2人が仲良くできるかやきもきするシェルドンたち。心配した通り2人の母親は言い争いを始め…。一方、ハワードの実家では、下着姿でウロウロするハワードとスチュアートにバーナデッドがげんなりしていた。

アパートで過ごすデートの日に、シェルドンはエイミーにテレビドラマを見てもいいかと確認する。これに腹を立てたエイミーは…。ラージは、趣味が違いすぎるエミリーと別れるべきかハワードたちに相談する。ハワードとバーナデットは、スチュアートに家から出ていくように伝える決心をする。

レナードとペニーの2度目の結婚式の前夜の食事会、レナードの父アルフレッドとシェルドンの母メアリーが途中で一緒に帰ってしまったことから、シェルドンはある疑いを持つ。出所したばかりのペニーの兄ランドルも両親と共に結婚式に参加する。ペニーの母スーザンはレナードの両親にバカにされることを心配してドラッグや刑務所の話をするなと言うが、ペニーをはじめ他の家族は誰も気にかけない。

ウィリアムズ大佐と会うことになったハワードは、イトコであり弁護士であるマーティーに事前にアドバイスを求めるが、シェルドンはそれが気に入らない。バーナデットは新しい研究から外されることを恐れ、妊娠したことを同僚に内緒にしていたが、なぜか職場のみんなが知っていた事が分かり激怒する。

シェルドンのせいで小型化した量子ジャイロ装置の空軍への納期が2カ月になってしまい焦るレナードとハワード。シェルドンは眠気に耐えられず、エナジードリンクを飲んで作業を続けようとするが、エナジードリンクが切れた途端に疲れが出てしまい「カフェイン依存症になった」と大騒ぎ。

アパートの水道管が破裂してしまい、エイミーは5週間住むところがなくなってしまう。そこでペニーは、レナードがペニーのアパートに移り、シェルドンの部屋にエイミーが移り込んではどうかと提案する。シェルドンは悩むが、2人がうまくいくかどうかの実験だと思ってほしいとエイミーに諭され、同居の案を受け入れる。

同居をスタートさせたシェルドンとエイミーだったが、生活の決まり事でモメはじめる。エイミーが歯ブラシホルダーを一緒に使いたいと言うと、受け入れられないシェルドンはエイミーと別れて別の女の子を探すと言い出す始末…。ひどいつわりに悩まされるバーナデットは、計画していた旅行を取りやめ、自宅で休暇を過ごすことにする。

父親になるということをようやく実感したハワードは、勢い余ってディーラーから試乗車を借りてくる。自分に相談もなくミニバンを買おうとしているハワードに怒るバーナデット。一方、ペニーはバンナイズ･コミコンというマイナーなコミコンでのサイン会の依頼が入ったものの参加を渋っていた。

ペニーの部屋から「旗で遊ぼう」を放送するシェルドンとエイミー。番組の後、シェルドンが「アパートの工事の状況を見に行こう」と言うが、エイミーにはぐらかされる。エイミーの態度に違和感を感じるシェルドンにレナードは、エイミーのアパートの工事が実は数週間前に終わっていることをバラしてしまい…。

観測室で星の観測をしていたラージは、掃除係のイザベラと親密になる。ラージは忙しいイザベラのため観測室にディナーを用意していい雰囲気になるが、そこへハワードが乱入して、ラージがイザベラは天文学者だと皆に言っていたことをバラす。怒ったイザベラは観測室を出ていってしまう。

地質学者のバートがマッカーサー賞を受賞した。バートへの嫉妬心を抑えることができないシェルドンは苦しみ、無謀な行動を取ってしまう。シェルドンの気分を変えようとレナードたちは色々と試みるが上手くいかない。意を決したシェルドンはバートに自分の気持ちを打ち明けに行くのだった。

一緒に暮らし始めたシェルドンとエイミーだったが、部屋の模様替えがシェルドンとレナードとの大喧嘩へと発展する。一方ハワードとバーナデットのもとには出産準備の手伝いをするという名目でスチュアートが住み始める。2人の家にはラージも頻繁に通っていて、スチュアートと対立することに。

陣痛が始まったバーナデットはハワード、ラージ、スチュアートに付き添われて病院へ。しかし出産まではまだ時間があると診断され一旦家へと帰されることに。一方、日付が変わりエイミーの誕生日を祝うシェルドンとエイミー。いい雰囲気になっていた2人の所へレナードが来て、バーナデットが産気づいたと告げる…。

新年となり、レナードとペニーの部屋ではクリスマス休暇の報告会。テキサスのシェルドンの実家へ行ったシェルドンとエイミーは、エイミーのせいで同棲してることが母親にバレてしまってケンカ、レナードとペニーはクリスマスツリーをめぐり大ゲンカしたことを明かす。一方ハワードとバーナデットは育児の苦労を語り…。

結婚後レナードが変わってしまったことに、不満があるペニー。一方レナードにも言い分があり、2人の気持ちはすれ違ってばかり。状況を変えるにはレナードと少し離れてた方がいいと思ったペニーは、週末エイミーを連れてホテルのスパに出かける。ハレーの部屋の床が軋む音に悩まされるハワードは、床の音を鳴らさずにベビー･ベッドにたどり着く方法を試行錯誤する。

MITの研究チームが人の感情を読み取るマシンを開発した。よかれと思ってシェルドンのために試作品を借りたハワードだが、シェルドンはますます他人の感情に鈍感だという事が明確になり、かえって落ち込む。一方、付き合ってもすぐにフラれるラージは、過去に交際した女性たちを家に招き、なぜ自分がフラれてしまったのか率直な意見を聞く。だが、彼女たちのコメントはとても辛辣なものだった…。

空軍から発注された案内システムを制作しているシェルドン、レナード、ハワード。シェルドンは、システムを少し小さくすることが可能な方法を提案するが、レナードとハワードは既に求められているサイズを実現できるから必要ないと言うが、シェルドンは諦めない。そこでレナードはシェルドンの気をそらすため、ノーザン鉄道博物館での機関士体験チケットをシェルドンに与える。

ラージは、父親から自分の結婚をとっくに諦めていると言われて傷つく。腹を立てるが、いまだに父親に金銭的に頼っているほうがおかしいと指摘され、ついに自立することを決意する。レストランでデート中のシェルドンとエイミーはバートに遭遇。出会い系サイトで知り合った相手にすっぽかされて帰ろうとするバートを引き留め、3人で食事することに。

実家からの金銭的援助を断ったラージは、自分の経済状況をシェルドンに調べてもらう。その結果、とんでもない困窮状態にあることを知ったラージは、全てのお金の管理をシェルドンに任せることにするが…。一方、レナードは今年のコミコンに一緒に行くと言っているペニーに、来ないで欲しいと言い出せずに困り果てる。

生活費節約のため、ラージは家賃の安い所に引っ越そうと考える。レナードやハワードたちの助けも借りながら家を探すうち、結局シェルドンが前いた部屋に引っ越すことに。そんな彼になぜか苛立ちを抑えきれないシェルドン。怒りの原因を探るため、レナードの母親ビバリーに精神分析を頼むが…。

シェルドンはエイミーが取り組んでいる実験内容を聞き、意外にも興味を示す。自分が研究している物理学の「観測問題」と、エイミーの研究分野に共通点があることに気づいたシェルドンは、「自分たちはライバルじゃない、相手をバカにしない」という基本ルールのもと、共同作業を行うことにする。一方、ラージとペニーが意気投合して、レナードは蚊帳の外にいる気分になる。

研究室を行き来しながらエイミーとのプロジェクトと空軍のプロジェクトの2つに携わるシェルドン。初めはうまく掛け持っていたが、忙しすぎて風邪を引いてしまい、気づいたらレナードとペニーの部屋で倒れていた。産休が明けるバーナデットは職場復帰の日が近づきナーバスになる。「復帰したら育児放棄してるみたいだし、仕事を辞めたら築いてきたキャリアが台無し」とハワードに悩みを打ち明ける。

地質学者のバートに彼女ができる。だが、レベッカというその女性は、バートがマッカーサー賞で得た大金に惹かれてバートと付き合うことにしたらしい。エイミーたちは「お金が目当ての女性などと付き合わないほうがいい」と忠告するのだが…。

シェルドンはオンラインゲームで子供たちに負けてしまう。ショックを受けたシェルドンは年を取って、認知機能が低下したのではないかと心配する。再び脳を活性化するには、自分にとって難しい事に挑戦するのが良いという情報を得たシェルドンは、ラージにパンの焼き方を習ったり、ハワードに道具を借りて大道芸に挑戦したりする。

空軍プロジェクトの第一段階が完了し、喜ぶレナードたち。しかし、翌日研究室に行くと、試作機も研究内容もなくなり、部屋が空っぽになっていた。慌ててウィリアムズ大佐に連絡すると、大佐はプロジェクトの続きは空軍が行うと告げる。一方、エイミーはプリンストン大学から客員研究員として呼ばれる。

客員研究員としてプリンストン大学へ行ってしまったエイミーと、スカイプで連絡を取り合うシェルドン。そんな中、大学院生時代にシェルドンを慕っていたラモーナが、研究員として大学に戻ってくる。レナードとペニーたちは、シェルドンにべったりのラモーナの本心を探ろうとする。

ついにエイミーへの愛を悟ったシェルドンは、ニュージャージー州のプリンストン大学まで行ってエイミーにプロポーズする。エイミーはイエスと答える。早速シェルドンは婚約のニュースをみんなに伝えるが、バーナデッドはどこか様子がおかしい。実はバーナデッドは2人目の子供を妊娠していた。その知らせを聞いたハワードは一人目の妊娠と同様に取り乱す。

レナードは物理学部の資金集めのためにラジオ番組でインタビューを受けるが失敗。研究の成果がまだ出てないことを話してしまい、番組を聞いた支援者たちから「寄付をやめる」というメールが大学に届く。人事課のデイヴィスから近々物理学界で新たな発見という発表をして失敗を挽回するように要請されるが、嘘をつくことになるので気が進まない。

結婚式の日取りが決まらずストレスが溜まっているシェルドン。そんなシェルドンの寝言に連日悩まされるエイミーは、こっそり寝言を録音しペニーとレナードに聞かせる。一方、スチュワートとラージはバーナデッドの新しい同僚ルーチとどちらがデートするかで争う。

2人目の子供の性別が男の子だと分かったハワードは、自分に男らしさを教えられるのかと悩む。だが、シェルドンと一緒にモデルロケット打ち上げながら、これなら自分にも教えらえると自信を取り戻す。ペニーはレナードの母親ビバリーと電話で話すうちに親しくなるが、レナードはビバリーとペニーの新しい友情に戸惑う。

ハワードがエイミーの研究を手伝うことになり、新しい研究に没頭する2人は連日遅くまで一緒に働く。エイミーが不在がちなことに不満なシェルドンは、彼女が毎日残業ばかりなのはハワードのせいだとしてハワードに腹を立てる。バーナデッドはそんなシェルドンの怒りを利用するいい方法を思いつく。

子供の頃から大好きなプロトン教授の科学番組がリメイクされるという情報を知ったシェルドン。亡くなったアーサーに代わってプロトン教授になるのは自分しかないと意気込むシェルドンは、オーディション動画を作りアピールするが失敗。教授役にはなんとウィル･ウィートンが決まってしまう。

シェルドンは地質学者のバートに誘われて、共同でプロジェクトに取り組むことになる。だが、いつも地質学を馬鹿にしている手前、バートと組んでいることを皆に内緒にしてしまい、結果バートを傷つけてしまうことに。一方、ペニーとバーナデッドはラージにルーチと関係をどう進めていくべきかをアドバイスする。

テスラとエジソンのライバル関係を描いたドキュメンタリー映画を見たシェルドンたち。富と名声を求めたエジソンに利用されたテスラに同情した皆はエジソンをこきおろす。そんな時シェルドンがレナードやハワードと一緒に開発した伝達システムの改良案をレナードたちに黙って空軍に持ち込んで、採用された事が判明するが、レナードとハワードはシェルドンが2人に内緒で話を進めたことに激怒する。

ビットコインの価値が今や1枚5000ドルに高騰している事をシェルドンに聞いたレナードは、7年前にハワード、ラージと3人でビットコインをマイニングしたことを思い出す。大金を手にする可能性に心躍る3人は7年前にビットコインをマイニングしたパソコンを捜すが見つからない…。

ラージはプラネタリウムの開発とナレーションの仕事の面接を受けるが、面接官に謝ってばかりで落とされてしまう。そのことを知ったラージの父親はラージに自信がないのは、ハワードのせいだと言う。父親の言葉を信じたラージは、ハワードと距離を置く事にする。一方、シェルドンとエイミーは結婚式の準備に数学の方式を応用することで、ストレスを軽減しようとする。

シェルドンはエイミーの誕生日に開拓民の食事を忠実に再現したディナーを計画する。一方ハワードも娘ハレーの誕生日にバースデー･パーティーを開くことにするが、ケンカ中のラージは誘わずレナードとシェルドンにだけ招待状を渡す。弟から届いたクリスマスの手紙を読んだレナードは自分が人生でなにも成し遂げてないのではないかと悩む。

ペニーとバーナデットのどちらに花嫁介添人を任命するか悩んでいるエイミーに、シェルドンは2人をテストして決めればいいとアドバイスする。ケータリングで問題が起こった場合の対処の仕方、時間通りに式に現れるか等、様々なテストでペニーとバーナデッドを試すシェルドンとエイミー。

暗黒物質の研究に対する熱意が冷めてしまい、一体なにを研究したらいいのか分からず悩むシェルドン。研究に没頭するため一人になりたいシェルドンはエイミーを部屋から追い出してしまう。レナードとペニーの部屋に来たエイミーはレナードと意気投合、学生時代にやった様々な実験を再現する。そんな2人について行けないペニーは、シェルドンの部屋に行って一緒にピザを食べるが…

プレゼンターをしているプラネタリウムで、一緒に写真を撮ったネルと親密になったラージ。2人は一夜を共にするが、後日ネルの夫オリバーがラージを訪ねて来る。研究に一人で没頭できる部屋が欲しいシェルドンは、ペニーとレナードの部屋を勝手に使うようになり、さらに部屋の賃貸契約を結ぶことを提案し、ペニーとレナードは渋々承諾するが…。

宿敵のウィル･ウィートンがプロトン教授を演じる科学番組を見たシェルドン。本当は批判するつもりだったが予想外に面白くて楽しんでしまうが、ハワードがゲスト出演していることを知り嫉妬する。ハワードに勧められてウィルの家を訪れたシェルドンは、ウィルを敵視してきたこと謝り、番組に出演させて欲しいと頼む。

予定日が来ても陣痛が始まらないバーナデッドのため、ペニーやラージたちは代わる代わる家を訪れ、陣痛促進の方法を試す。シェルドンは、とてつもなく時間がかかるボードゲームをプレイしながら陣痛が来るまでの時間を潰そうと提案する。一方ハワードはバーナデットが生まれてくる子供の名前を勝手に決めようとしている事を知って憤慨する。

結婚式の日取りは決まったが、式場がなかなか決まらないシェルドンとエイミー。アインシュタインが会員だったという大学のクラブハウスを下見することにする。一方、ハワードとバーナデッドはどちらが仕事に復帰して、どちらが家に残り子供の面倒を見るかを巡って議論するが、なかなか決めることができない。

ペニーが仕事でビル･ゲイツに会うことになる。シェルドンはエイプリル･フールのウソだと言い信じないが、レナード、ハワード、ラージは何とかしてビル･ゲイツに会えないかと必死になる。そしてペニーの予定表からビル･ゲイツの滞在先を知ってしまったレナードは、我慢できずにハワード、ラージを連れてホテルへと向かうが‥‥。

ペニーとレナードのお気に入りの移動トラックのサンドイッチ屋が、管理組合にクレームが入ったため、アパートに来なくなってしまう。ところが、それはサンドイッチの匂いで研究に集中できないシェルドンの仕業だった。しかも管理組合自体がシェルドンが勝手に作り上げたものだった。

シェルドンは手紙のやり取りをしていたウォルコット博士から、博士が暮らす人里離れた山小屋へ招待され喜ぶ。だが心配なエイミーはレナードに付き添いを頼む。結局ハワードとラージも加わり、4人で山小屋を訪れることになるが、研究に打ち込むあまり俗世を離れて孤独な生活を送っているウォルコット博士は、かなりエキセントリックな人物だった。

天体観測でペニーが見たものが実は彗星だったと判明する。ラージは彗星を発見したのは自分だと言い張り、ペニーは激怒する。一方、有名な作家ニール･ゲイマンがスチュワートのコミックストアを褒めるツイートをしたことで、コミックストアに人が押し寄せる。お店が盛況になり人手が足りなくなったスチュワートは、新しいスタッフとしてデニースを雇う。

実験に必要な資金援助を大学に断られたシェルドンは、5億ドルもの大金を自力で調達するためにラスベガスへと向かう。ペニーとバーナデッドはエイミーのウェディングドレス選びに付き合う。エイミーが選んだドレスが超個性的で、ペニーとバーナデッドは内心ひどすぎると思うが、エイミーが気に入っているため本心を言うことができない。

結婚式を目前にして、シェルドンは母親から兄のジョージも式に招待しないと自分も出席しないと言われてしまう。子供の頃にいじめれた嫌な思い出があり、ジョージと関わりたくないシェルドンだったが、レナードに付き添ってもらいテキサスに住むジョージに会い行くことにする。

シェルドンとエイミーの結婚式がついにやってきた。2人の両親も到着し、ペニーたちは式を成功させようと一致団結する。だが、肝心のシェルドンは研究テーマのことが頭から離れず、心ここにあらず。そんな折、庭に迷い込んだ子犬を飼い主に届けたハワードは、飼い主を見てびっくりする。なんと飼い主はルーク･スカイウォーカー役のマーク･ハミルだった。

シェルドンとエイミーの新婚旅行は、性交渉を含めすべてをスケジュール通り進めようとするシェルドンに対しエイミーが腹を立て、ニューヨークで暗礁に乗り上げてしまう。一方、ペニーとレナードは自分たちがエイミーの両親（キャシー・ベイツ＆テラー）に似ていることに気づく。

新婚旅行から帰ってきたシェルドンとエイミ。皆にお土産を渡し、結婚祝いを受け取るが、レナードとペニーからのお祝いの品物が一体何なのか分からない。シェルドンはレナードとペニーからそれが何なのか直接聞き出そうとするが、うまくはぐらかされてしまい……。ー方、ラージは落ち着きたいと思い、父親にお見合い相手を探してくれるよう頼む。

お見合いを翌日に控えたラージだが、他のメンバーはお見合い結婚にイマイチ賛成ではない模様。ラージのデート相手は、ホテルの支配人を目指し今はコンシェルジュとして働いているというアヌー。一方、「子供は欲しくないかも」と言い出したペニーに、バーナデットは「そんなの間違ってる」と答え、ペニーは納得がいかない。

シェルドンのもとに高校時代の親友タムからメールが届き、カリフォルニア工科大に行くので20年ぶりに会わないかと誘われる。しかしシェルドンはこれまでタムの話をしてこなかったため、レナードたちは初めてタムの存在を知る。そしてシェルドンが彼のことを口にしなかった理由を誰にも言わないので、レレナードたちはシェルドンの兄ジョージにスカイプして理由を探る。

ラージのプラネタリウムのトークショーを見に来たハワード。ハワードが宇宙飛行士であることを知った館長は「ラージのショーにゲスト出演したら?」と提案。でもラージは自分よりハワードが目立ちそうで乗り気ではない。悩んだラージが、レナードとペニーに相談に行くと……？

ハロウィーンの日。ハワードはシェルドンの仮装をして現れ、レナードとラージは大爆笑。自分が嘲笑の対象になったことにショックを受けたシェルドンは、ペニーのハロウィーンパーティで仕返しをしようと考える。一方、レナードはペニーがファーストキスを覚えていないことに動揺を隠せない。

ある日学長に呼ばれたレナードは、補助金の余剰金の割り当てを決めてほしいと頼まれる。それを知った友人たちは大喜びで、早速好き勝手に欲しいものを言い始める。自宅に戻ってもレナードは補助金のことで頭がいっぱい。だが、強い口調で申請を却下していく彼の姿にペニーはときめいてしまう。

バレンタインデーに結婚式を挙げることになったラージは、アヌーに「セックスしましょう」と突然言われて彼女のホテルに泊まることになったものの、いざ彼女が現れると、あまりの緊張で女性恐怖症がぶり返してしまう。シェルドンはエイミーの父親との絆を深めようとする。 しかし、ハワードが手品でファウラー氏を誘い出してしまったので、シェルドンは仕方なくファウラー夫人との絆を深める。

シェルドンとエイミーは共同論文の引用箇所のチェックを、信頼の置けるレナードに依頼する。しかしチェックの過程で、2人が提唱する超非対称性理論を反証するロシアの古い論文が見つかり、ショックを受けたシェルドンは泣き叫ぶ。一方、超負けず嫌いのバーナデットは、スチュアートの恋人デニスに、ビデオゲーム「フォートナイト」の遊び方を教えてもらう。

シェルドンとエイミーは、自分たちの理論反証されたことにまだ立ち直れない。彼を何とか元気づけようと、レナードは古いビデオカセットを取り出す。さらに、レナードの母親の助言で「理論のお葬式」をすることに。ビデオを見るためにデッキを貸すことになったハワードもまた古いビデオカセットを見つけた。そこには、手品のオーディション用の映像が録画してあった。「ヤング・シェルドン」のイアン・アーミテイジがゲスト出演。

シェルドンとエイミーによる超非対称性理論の論文が発表された。ザイベルト学長は上機嫌で論文のプロモーションを開始し、ラジオや雑誌用のインタビューが行われるが、人付き合いが苦手なシェルドンの対応を危惧した学長は、エイミーだけにインタビューを受けさせようとして…。

バーナデットとエイミーと一緒にバーで女子会を楽しんでいたペニーは、元カレのザックに遭遇する。結婚し、会社を売りに出して大金を手にし悠々自適の身のザックだったが、不妊症に悩んでおり、レナードに助けを求める。一方、ラージは元婚約者のアヌーと仲直りしようとする。

シェルドンとエイミーの超非対称性理論がシカゴの2人の物理学者によって証明され、2人は大喜び。学長はこれでノーベル賞を狙えると一層乗り気になり、実験を行ったペンバートン博士とキャンベル博士が、シェルドンとエイミーに会いにロサンゼルスにやって来るのだが……。

ウォロウィッツ家の隣に引っ越してきたアンディーがバルコニーを造る。しかし、そこからハワードたちの裏庭のウッドデッキが丸見えになってしまうため、憤ったハワードとバーナデットは役所に出向いて街並み保存担当者のネイサンに相談するが埒があかず……。

ペニーの元カレ、ザックとその妻マリッサのために精子提供することになったレナード。一方、ハワードはラージのための独身さよならパーティーを予定通り実施することに。シェルドンとレナードも誘って、4人でNASAが開発した無重力体験飛行機「嘔吐彗星」に乗る予定だったが……。

ウィルが主催するダンジョンズ＆ドラゴンズのゲーム番組にゲスト出演したシェルドンとエイミー。シェルドンは特別ゲストで出演したウィリアム・シャトナーを前にして舞い上がり、シャトナーに向かって吐いてしまう。シャトナーと再会したいがためにシェルドンは後日、ウィルに謝りに行くが……。

ペニーとバーナデットが泊まり込みでサンディエゴの新薬展示会に行くことになった。週末の間一人で育児をするのが嫌なハワードは、家に来るようレナードやラージを誘う。シェルドンは一度断るが、当日、子供と楽しむ科学実験の本を手にエイミーと共にハワードの家を訪れる。

「エレンの部屋」に出演したキャンベル博士とペンバートン博士は、エレンの頼みで替え歌を歌い、国中を魅了する。シェルドンは翌日、二人が宿泊中の部屋へ行き、理論を証明できたのはたまたまだと記者会見で発表するよう頼むが、あっけなく断られる。シェルドンとエイミーはノーベル賞受賞者たちを味方につけようとするが…。

エイミーはノーベル賞受賞者たちの前でペンバートンとキャンベルを罵倒したせいで、シェルドンと共に人事部に呼び出される。二人は今後一切公の場で発言をしないよう命令される。ハワードは大学の駐車場で昔乗っていたのとよく似たスクーターを見かけ、バーナデットに内緒で購入して古き良き時代を追体験しようとする。

シェルドンたちは映画を見に行こうとするが、どの回を見るかまとまらず、レナードが折れてみんなの意見に合わせることにする。シェルドンはレナードがいつも自分がどうしたいかよりも周りの気持ちを考えて「満足化」を求めていると指摘する。ペニーにも、シェルドンの言う通りだと指摘されたレナードだったが……。

エイミーは、詐欺師呼ばわりしたことをペンバートンとキャンベルに謝罪する。別れ際にクリプキがやって来て、ペンバートンとクリプキが大学の同級生だったことが判明する。ペンバートンが去った後、クリプキはペンバートンが博士論文を盗作していたことをエイミーとシェルドンに暴露する。一方ハワードは、チーズケーキファクトリーのウェイトレスで昔自分に好意を持っていたのはバーナデットだけではなかったことを知り、喜んで驚く。

レナードはの母親ビバリーが泊まり込みで訪てきたことに驚くが、彼女が珍しくレナードの仕事に興味を示し、ラボを見たいというのでレナードは案内する。母親と親密な時間を過ごして喜ぶレナードだったが、実は訪問そのものが新しい本を書くための研究だったと分かり……。

深夜2時45分。ノーベル賞の受賞発表を待つシェルドンとエイミーたち。クリプキからのイタズラ電話とハワードからの様子伺いの電話の後、エイミーの元にノーベル委員会からの報告の電話がかかってくる。

スウェーデンに向かう機内で、シェルドンはペニーが何度もトイレに行くのを訝り、ウイルス性の病気ではないかと疑う。レナードとペニーは仕方なく妊娠の事実を教えるが、自分に病気がうつる心配がないと分かったシェルドンは祝福の言葉もなくただ安心して席に戻る。レナードはシェルドンの自分勝手な態度に憤慨する。