아프가니스탄에서 부상을 입은 채 영국으로 돌아온 군의관 존 왓슨. 전쟁의 기억을 떨치지 못한 채 괴로운 나날을 보내고 있던 왓슨은 우연히 천재탐정 셜록 홈즈를 알게 되고 그의 룸메이트가 된다. 그리고 자신의 법의학 지식을 바탕으로 홈즈의 고문역할을 하게 된다. 한편 런던에서는 의문의 자살 사건이 이어져, 사회가 혼란에 빠진다. 홈즈는 이 사건들이 자살이 아닌 살인임을 자신하며 왓슨과 수사에 나서게 된다.

셜록은 한 친구로부터 한 은행 침입사건을 해결해달라는 부탁을 받는다. 조사 결과 침입자는 아무것도 훔치지 않았으며, 단지 벽면에 의문의 기호를 그려놓고는 사라진 것으로 드러났다. 그러나 수사 도중 한 은행직원의 시체가 발견되고, 셜록은 일련의 사건들이 중국 밀수조직과 연관된 것임을 밝혀낸다.

홈즈의 하숙집 근처에서 폭탄 테러가 발생한다. 폭발 현장엔 한 금고가 놓여있었는데, 그 안에는 홈즈에게 보내는 폭발범의 메시지가 있었다. 그건 바로 인질의 목숨을 두고 자신과 두뇌 싸움을 벌여 보자는 것. 이제 홈즈는 12시간 안에 범인의 수수께끼를 풀어 인질의 목숨을 살려야 하는 급박한 처지에 놓이게 된다. 그러나 범인은 홈즈를 궁지에 몰아넣기 위한 또 다른 음모를 꾸미고 있는 중인데...

셜록과 왓슨은 버킹엄 궁으로 불려가 한 왕족과 관련된 민망한 사진들을 찾아 달라는 의뢰를 받는다. 셜록은 하루면 해결할 수 있다고 큰 소리 치지만 아이린 애들러란 호적수를 만나 굴욕만 당한다. 여자를 우습게 아는 셜록을 굴복시켜 그의 마음 속에 그 여자로 남게 된 아이린 애들러. 비밀 정보가 가득한 휴대폰을 사이에 놓고 두 사람 사이에 불꽃 튀는 머리싸움이 시작된다.

수사할 사건은 없고 담배마저 피울 수 없어 금단증상을 보이는 셜록의 집에 마침내 의뢰인이 찾아온다. 어릴 적 아버지를 잃은 의뢰인은 아버지를 죽게 만든 것이 지옥에서 온 괴물 개라며 괴로워하고 셜록과 존은 괴물 개가 출몰했다는 다트무어 황무지에 간다. 그런데 황무지에 다녀온 셜록은 극도로 예민해져 존과 말다툼까지 벌이는데... 과연 셜록은 그 곳에서 무엇을 본 것일까?

터너의 그림 라이헨바흐 폭포 도난사건을 해결한 셜록은 라이헨바흐의 영웅이란 별명을 얻으며 인기 탐정이 된다. 밀려드는 사건 의뢰에 바쁜 나날을 보내던 그에게 어느 날, 숙적 모리아티가 돌아왔다는 소식이 전해진다. 대담한 범죄로 세상을 떠들썩하게 만든 모리아티는 셜록에게 두 사람 사이의 마지막 문제를 풀 때가 왔다며 도전장을 던진다.

셜록은 일생 일대의 임무를 맡았다. 바로 왓슨 부부 결혼식에서 신랑 들러리 연설을 부탁 받은 것. 하지만 탐정 셜록의 일상에 평범함이란 없다. 행복해야 할 신혼부부의 결혼식에 치명적인 살인 위협이 서서히 다가오는데... 과연 천재적인 탐정, 셜록은 살인자의 계획을 수사하는 것과 동시에 왓슨의 행복한 결혼식 연설을 무사히 마칠 수 있을까?