Dans le village de Giha, une ville souterraine, Simon et Kamina mènent une vie banale sous la menace constante de tremblements de terre. Ils sont alors témoins de l'arrivée d'un gigantesque Gunman à tête de loup, qui s'écrase à travers le plafond. Avec le poursuivant du Gunman, une fille du village voisin, Yoko, les deux jeunes hommes trouvent un petit Gunman enterré dans le sol, nommé Lagann pour vaincre l'aure Gunman et quitter le village de Giha.

Pilotant le Lagann, Kamina et Simon ramènent Yoko dans son village natal de Littner. Les dangers de la vie à la surface les rattrapent et ils se retrouvent à participer à la défense contre une nouvelle menace Gunman et les Beastmen qui les pilotent. Après avoir éjecté de force l'un des Beastmen de son Gunman, Kamina prend son contrôle, qu'il nomme Gurren.

Après la bataille précédente, Kamina, Simon et Yoko partent à la recherche de provisions. Cependant, une rencontre fortuite avec un redoutable Beastman, Viral, et son puissant Gunman les oblige a associer leurs propres Gunmans - le Gurren Lagann.

Afin d'affronter les Beastmen et leurs Gunmen, l'équipe Gurren part du village de Littner pour attaquer un éventuel point de ralliement des Gunmen. En chemin, ils rencontrent les excentriques Black Siblings, ainsi que la perspective de devoir vaincre un ennemi aux multiples facettes avec l'estomac vide.

Le voyage de la Team Gurren se poursuit jusqu'à un village souterrain, qui impose une existence humble et le culte des Gunmen en tant qu'êtres divins. Après avoir quitté le village, la Team Gurren est rejointe par Rossiu, le fils adoptif du chef du village, et deux enfants, Gimmy et Darry.

Envieux de voir comment Simon garde Lagann propre et net, Kamina demande à la mystérieuse Chitori de nettoyer Gurren pour lui, sans savoir quelles sont ses véritables intentions.

En route vers le point de ralliement des Gunmen, la team Gurren décide de faire une pause dans une station thermale qu'elle trouve au milieu de nulle part, pour découvrir que tout n'est pas ce qu'il y a de mieux.

De nouveaux détails sur l'Empire Beastman sont révélés lorsque Thymilph, l'un des quatre généraux divins du Roi de la Spirale, arrive pour soutenir l'Enki de Viral, avec l'énorme forteresse mobile des Gunmen, le Dai-Ganzan. Saisissant l'occasion de remporter une grande victoire, Kamina et Simon pilotent le Gurren-Lagann contre des forces apparemment écrasantes.

Après avoir temporairement bloqué Viral et Thymilph lors de la dernière escarmouche, la Team Gurren et ses nouveaux alliés unissent leurs forces sous le nom de "Team Dai-Gurren" et lancent une attaque décisive contre les Gunmen qui se regroupent. La bataille massive s'achève violemment, mais Kamina meurt au cours de l'affrontement.

L'équipe Dai-Gurren a réussi à prendre le contrôle de la forteresse ennemie, mais tout le monde pleure encore la mort de Kamina, surtout Simon.

Après avoir été temporairement épargnée par Adiane, un autre des Quatre Généraux Divins, la Team Dai-Gurren profite de ce répit pour réévaluer sa situation. Nia apprend l'importance de Kamina dans le comportement erratique de Simon et lui donne des conseils cinglants mais honnêtes, ce qui attire l'ire d'une Yoko qui ne lui fait pas confiance.

Team Dai-Gurren are now on their way to Beastmen's capital city, Teppelin but there's a vast ocean in their way. The only way for them to get across is for the Dai-Gurren to be modified, so while they wait everyone goes to chill out at the beach. Once preparations are complete, the Great Gurren Brigade begins their cruise, but there's an ambush waiting for them.

Trying to do her part in Team Dai-Gurren, Nia decides to become a cook, but just before the crew have a taste of her dishes, Cytomander, the fourth member of the Divine Generals, launches an aerial attack on the Dai-Gurren. Simon leads the counter-attack on the Gurren-Lagann, this time accompanied by Yoko, who replaces a sick Rossiu.

At last, Team Dai-Gurren arrives at the outskirts of Teppelin, but before aiming to the city, they must face a combined full-scale attack of Cytomander and Guame's forces.

The last of the Divine Generals fall, and the city of Teppelin collapses, revealing a Gunman of gigantic proportions. Simon and Nia struggle to pass through it in order to confront her father, the Spiral King himself.

A recap of the story's events from the previous episodes.

During the following seven years, a new civilization rises and prospers under Simon's leadership. However, these peaceful times come to end when the threat mentioned in Lordgenome's last words starts to reveal itself.

After the Anti-Spirals' first attack and Nia's astonishing announcement, Simon looks desperately for her, while Rossiu finally completes his secret project.

To soothe the public opinion, Rossiu overthrows Simon and puts him under arrest. But when the Anti-Spirals launch a large-scale attack on Kamina City, he is left with no option but to let Simon engage the enemy using the Gurren-Lagann, not before resorting to extremes to put him under his control.

As Simon arrives in prison, he unexpectedly meets Viral, who comments on how far he has fallen. Meanwhile, the truth about Rossiu's emergency plan and the consequences for those left behind on Earth are revealed.

One year earlier, Yoko starts working as a schoolteacher on an island until she learns of the situation at Teppelin and returns to break Simon free. Once again reunited, Simon and the members of Team Dai-Gurren launch themselves into space to protect the Arc-Gurren from the enemy forces, now accompanied by Viral as co-pilot of the Gurren-Lagann.

The Gurren-Lagann and the Arc-Gurren join together to form the massive Arc-Gurren-Lagann and stop the Human Annihilation System.

The members of Team Dai-Gurren make their preparations for the imminent war against the Anti-Spirals, but Rossiu is missing. However, when Kinon tells Simon about what he really intends to do, both start to look desperately for him.

Guided by Simon and Nia's feelings for each other, Team Dai-Gurren break through dimensions in search for the Anti-Spirals' homeworld. But after falling into the enemy's trap, they end up losing some of their most precious members, due to its vicious offensive.

Team Dai-Gurren struggles to escape from the ocean of despair created by the Anti-Spirals without success, until history repeats itself, as another irreplaceable member of the Team sacrifices himself to save the others.

After finally transforming their flagship into the Super Galactic Gurren-Lagann, Simon and his friends successfully fight back against the enemy. When their enemy starts to use their own memories and desires against them, Kamina reappears to help.

At last, Simon and Nia are reunited, and by combining the power of its members, Team Dai-Gurren creates the galaxy-sized Tengen Toppa Gurren-Lagann, and engage the Anti-Spiral threat in a decisive battle to determine the fate of the universe.