Pilotant le Lagann, Kamina et Simon ramènent Yoko dans son village natal de Littner. Les dangers de la vie à la surface les rattrapent et ils se retrouvent à participer à la défense contre une nouvelle menace Gunman et les Beastmen qui les pilotent. Après avoir éjecté de force l'un des Beastmen de son Gunman, Kamina prend son contrôle, qu'il nomme Gurren.

Le voyage de la Team Gurren se poursuit jusqu'à un village souterrain, qui impose une existence humble et le culte des Gunmen en tant qu'êtres divins. Après avoir quitté le village, la Team Gurren est rejointe par Rossiu, le fils adoptif du chef du village, et deux enfants, Gimmy et Darry.

De nouveaux détails sur l'Empire Beastman sont révélés lorsque Thymilph, l'un des quatre généraux divins du Roi de la Spirale, arrive pour soutenir l'Enki de Viral, avec l'énorme forteresse mobile des Gunmen, le Dai-Ganzan. Saisissant l'occasion de remporter une grande victoire, Kamina et Simon pilotent le Gurren-Lagann contre des forces apparemment écrasantes.

At last, Team Dai-Gurren arrives at the outskirts of Teppelin, but before aiming to the city, they must face a combined full-scale attack of Cytomander and Guame's forces.

One year earlier, Yoko starts working as a schoolteacher on an island until she learns of the situation at Teppelin and returns to break Simon free. Once again reunited, Simon and the members of Team Dai-Gurren launch themselves into space to protect the Arc-Gurren from the enemy forces, now accompanied by Viral as co-pilot of the Gurren-Lagann.

Guided by Simon and Nia's feelings for each other, Team Dai-Gurren break through dimensions in search for the Anti-Spirals' homeworld. But after falling into the enemy's trap, they end up losing some of their most precious members, due to its vicious offensive.

After finally transforming their flagship into the Super Galactic Gurren-Lagann, Simon and his friends successfully fight back against the enemy. When their enemy starts to use their own memories and desires against them, Kamina reappears to help.

At last, Simon and Nia are reunited, and by combining the power of its members, Team Dai-Gurren creates the galaxy-sized Tengen Toppa Gurren-Lagann, and engage the Anti-Spiral threat in a decisive battle to determine the fate of the universe.