L'episodio punta ad introdurre i protagonisti, Michael e Lincoln, e a dare primi accenni al piano di fuga di Michael che caratterizzerà la prima stagione della serie. Michael Scofield, un brillante ingegnere edile, è un uomo disperato in una situazione altrettanto disperata: suo fratello, Lincoln Burrows, è stato condannato a morte per l'omicidio del fratello della Vicepresidente degli Stati Uniti e, rinchiuso nel Fox River State Penitentiary, attende rassegnato il giorno dell'esecuzione. Nonostante le prove schiaccianti, Michael è fortemente convinto dell'innocenza di Lincoln. Non avendo altre possibilità ed avvicinandosi il giorno dell'esecuzione, inscena una rapina in una banca di Chicago col solo scopo di farsi incarcerare nella stessa prigione del fratello e farlo evadere. Michael ha infatti partecipato con la sua società, attraverso un sub-appalto, alla ristrutturazione dell'edificio avvenuta solo pochi anni prima e perciò possiede le mappe con la pianta della prigione. Il possesso delle mappe è però soltanto il primo tassello di un complesso puzzle per arrivare alla fuga dal carcere.

Giunto al Fox River, Michael è costretto a confrontarsi non soltanto con gli altri detenuti, ma anche con le guardie capitanate da Brad Bellick. Per mettere in atto il suo piano dovrà stringere accordi con i suoi compagni di penitenziario, a cominciare dal mafioso John Abruzzi, capo delle P.I., le Prison Industries.

Nel frattempo, all'esterno della prigione, viene ucciso il vescovo MacMorrow, da sempre fermo oppositore della pena capitale che si era interessato al caso Burrows (benché ciò non risulti direttamente dalla scena, l'omicida del vescovo è presumibilmente l'agente Paul Kellerman, che nel seguito del telefilm diventerà un vero e proprio personaggio-chiave). È a questo punto che l'ex fidanzata di Lincoln, l'avvocato Veronica Donovan, comincia a nutrire dei dubbi sulla colpevolezza dell'uomo e inizia ad indagare.

Michael viene curato dalla dottoressa Tancredi che nutre dei forti sospetti su come si sia realmente infortunato. Nonostante quel che è successo, Michael infatti non vuole denunciare Abruzzi per non mandare a monte il suo piano anche se ciò provoca l'ira del fratello. All'esterno, LJ, il figlio di Lincoln, arrestato per possesso di marijuana, viene inserito in un programma rieducativo e gli viene assegnato come tutor suo padre: finalmente i due riescono a riavvicinarsi. Nel frattempo per Michael è giunto il momento di testare la "fedeltà" di Sucre, il suo compagno di cella. Sucre alla fine non si rivela una spia ma, avendo perso le visite coniugali con Maricruz, si arrabbia molto e decide di allontanarsi da Michael e di cambiare cella in modo da trascorrere gli ultimi sedici mesi di condanna che gli restano senza problemi. Veronica viene contattata da Leticia, l'ex-ragazza di Crab Simmons, e, sebbene riluttante, accetta di testimoniare. Prima che possa concludere la sua dichiarazione la donna però viene rapita e uccisa dagli uomini dei Servizi Segreti. Sebastian, resosi conto che Veronica è molto più presa dal caso di Lincoln che dal loro imminente matrimonio, decide di annullare le nozze e di rompere il fidanzamento. Bellick trova un nuovo compagno di cella per Michael: si tratta di Haywire, uno psicopatico finito in carcere per aver assassinato entrambi i genitori.