Una serie di flashback ci riporta indietro di tre anni, rivelando le origini del piano di Michael ed i motivi per cui vengono incarcerati i detenuti che faranno parte al suo piano di evasione. Si scopre che i rapporti tra Michael e Lincoln non sono più rosei dopo la scomparsa della madre. Per ripagare un debito di 90.000 dollari Lincoln è costretto a uccidere Terence Stedman; Dubbioso ed in cerca di aiuto, l'uomo chiama il fratello che ignora la chiamata, essendo inoltre in presenza di Veronica con la quale è vicino ad andare a letto, salvo poi sentirsi in colpa e rinunciarvi. Lincoln entra quindi nel garage per uccidere Stedman, accorgendosi però che l'uomo era già stato assassinato e scappando via, il tutto ripreso dai Servizi Segreti con in testa Kellerman e Hale. Fernando Sucre, fuori da un locale assieme ad Hector ed al cugino, fa la conoscenza di Maricruz; L'uomo tenterà una rapina a mano armata per comprare un anello alla fidanzata ma verrà arrestato a causa di una telefonata anonima di Hector, geloso di Sucre. Sara Tancredi era dipendente da morfina e deciderà di cambiare vita dopo non essere riuscita ad aiutare un ragazzino investito da un'auto; Si iscriverà ad un gruppo di sostegno dove farà la conoscenza di Bellick. Nel frattempo Lincoln viene giudicato colpevole mentre vengono alla luce i retroscena sulle false prove create da Kellerman. Michael, dopo aver scoperto che il debito di Lincoln è servito a finanziare i suoi studi e la sua vita, decide di indagare sull'accusa del fratello e, quando scopre che Lincoln verrà rinchiuso nel carcere di Fox River, ruba i progetti della prigione, appaltati alla società in cui lavora, ed inizia a studiare un piano. C-Note viene congedato con disonore dall'esercito in quanto intendeva denunciare le torture subite dai prigionieri iracheni. Non riuscendo a trovare un lavoro normale viene arrestato mentre guidava un camion contenente merce illegale. T-Bag conosce Susan e se ne innamora; La donna lo denuncerà alla polizia dopo aver visto una sua foto in televisione tra le persone più ricercate d'America. T-Bag, dopo aver confessato a Susan di essere cambiato grazie alla sua conoscenza, giura vendetta alla donna, andatolo a trovare in carcere. La signora Reynolds si accorda con Kellerman sul piano da attuare ed acquista una enorme proprietà in cui si rifugia con il fratello Terence, ancora vivo. Il piano di Michael procede molto rapidamente ma il ragazzo ha difficoltà a memorizzare gli infiniti passaggi sotterranei della prigione; L'inaspettato corpo tatuato di una donna che gli consegna la cena rivela a Michael l'idea di racchiudere tutte le informazioni necessarie in un enorme tatuaggio. Infine Michael, davanti allo specchio, si sistema la cravatta prima di recarsi in banca per mettere in scena la rapina per farsi incarcerare nel penitenziario di Fox River.

Per evitare che venga preso dalla polizia, T-Bag si stacca nuovamente la mano sinistra. Michael si reca presso un negozio per acquistare delle fiale di olio per canne da pesca e un GPS. Non avendo i soldi necessari per comprare quest'ultima lo ruba spintonando l'anziano proprietario. Immediatamente ha una crisi di coscienza: ripensa a tutte le morti e le azioni negative successive al suo arresto e si reca presso un chiesa per confessarsi. Sara viene portata da Kellerman presso la stanza di un motel e legata a una sedia: l'uomo le chiede di dirgli cosa le ha dato il padre prima di morire. Sara gli nasconde l'esistenza della chiave trovata nello studio e inizia a subire le torture dell'agente. L'uomo in contatto con Bill Kim inizia ad uccidere gli uomini di Aldo Burrows ma Lincoln se ne accorge prima che entri nella stanza dove si trovano lui, LJ ed il padre. Dopo una colluttazione, interviene Jane che lo uccide sparandogli. Michael riceve un passaggio da un automobilista che lo porta a circa 70 miglia dal confine nord messicano. Dopo aver camminato per molte ore arriva al punto indicato nella scritta 'Bolshoi Booze', le cui lettere, lette al contrario, stanno a indicare delle coordinate. Da Mahone, ancora rinchiuso nella gabbia, arriva Bill Kim che si mostra niente affatto soddisfatto del suo operato. Lincoln decide di partire assieme a suo padre per incontrare Michael e lascia che di LJ se ne occupi Jane. Michael si incontra nel punto prestabilito con degli spacciatori messicani ai quali aveva promesso della nitroglicerina in cambio di un volo per Panama. Bellick viene medicato in ospedale dopo l'aggressione subita da Geary ma al detective mente dicendo di essere stato aggredito da un ragazzo di colore. Geary nel frattempo ha preso in affitto una lussuosa stanza in un albergo e invita alcune prostitute. Gli spacciatori fanno un controllo sulle fiale e si accorgono che contengono della semplice acqua zuccherata. Nel momento in cui stanno per uccidere Michael interviene Sucre che colpisce il loro capo. Sara continua a essere torturata da Kellerman che immerge il suo viso nell'acqua della vasca da bagno. Alla porta della stanza di Geary bussa T-Bag che è riuscito a localizzare i soldi tramite un localizzatore comprato presso un negozio per forniture militari, avendo nascosto la trasmittente nella borsa con il denaro. L'uomo colpito da Sucre viene convinto dai suoi complici a riferire la posizione dell'aereo che porterà gli evasi oltre il confine; Prima di andare, Michael, in preda ai sensi di colpa, libera l'uomo e questi gli confessa la vera posizione da raggiungere: al settimo miglio della Route 4 al tramonto. Mentre Bellick sta per uscire dall'ospedale, arriva un'ambulanza con un cadavere: si tratta di Geary, morto dissanguato, ucciso evidentemente da T-Bag. Mahone osservando al rovescio la fotografia del tatuaggio di Michael riesce a intuire il significato nascosto in 'Bolshoi Booze' e, dopo aver telefonato alla ex-moglie, procede lungo lo stesso percorso effettuato da Michael qualche ora prima. Michael e Sucre si incontrano con Lincoln che presenta al fratello il padre mai conosciuto: Michael gli dice però di averlo già incontrato. Kellerman infine riceve da Bill Kim l'ordine di uccidere Sara; L'uomo, inizialmente restio, vista la non complicità della donna, le dice addio e la immerge nuovamente nella vasca.

Michael e gli altri continuano a scavare il tunnel, ma quando comincia a piovere capiscono che dovranno uscire quella notte stessa a causa della conca che si è formata. Per riuscire nell'evasione, dovranno staccare la corrente, ma purtroppo c'è un generatore di emergenza che si attiva quando quello principale si blocca. Grazie all'aiuto di Sucre, Michael riesce a scoprire il lasso di tempo tra lo spegnimento e l'accensione dei due generatori: 30 secondi. Gretchen ha scoperto della bomba messa da Sucre nella sua macchina e minacciando Maricruz strappa all'uomo la confessione che Michael è insicuro se dare alla compagnia Whistler o no. Così, Sophia viene presa dagli uomini di Susan e, tramite una conversazione con tanto di tortura via telefono, questa dice che vuole immediatamente le coordinate da Whistler. Dopo ore passate sul libro, Whistler trova le coordinate e, dandone una metà a Susan, patteggia con la donna il resto dei numeri con la vita dei prigionieri e dei prossimi fuggitivi confidando nell'aiuto di Michael; La donna, riluttante, accetta ma da loro esclusivamente 24 ore per entrare in possesso delle coordinate complete, pena la morte di Sofia e LJ. Michael decide di portare con sé anche McGrady, accontentando la sua richiesta. Sucre riesce a mettere fuori uso le jeep dei soldati per la ronda notturma, ma, proprio quando sta per andare, viene fermato da una guardia che gli comunica che sul nome Jorge Rivera, la falsa identità di Sucre, c'è un ordine di arresto. Il tunnel è pronto, ma quando Michael comunica che ci saranno solamente 30 secondi per evadere, Lechero e T-Bag minacciano Whistler e si mettono in prima fila pronti a scappare seguiti da Bellick mentre Mahone, ritornato lucido dopo aver smesso di drogarsi, si allea con Michael. Lincoln deve occuparsi di far saltare la corrente, e rubando un autobus, riesce a distruggere il palo d'alimentazione della corrente di Sona, dando così il via all'evasione.