Dwaj bracia Edward (Państwowy Alchemik) i Alphonse Elric proszeni są o schwytanie Lodowego Alchemika – Isaaca McDougala, którego planem jest zamrożenia całego miasta Central City.

Podczas podróży do miasta Liore, Ed i Al wspominają swoje dzieciństwo, kiedy to usiłowali przeprowadzić ludzką transmutancję swojej zmarłej matki. Po nieudanym eksperymencie, Ed stracił lewą nogę, a Al całe ciało. Aby przywrócić duszę brata i zamknąć ją w zbroi, Ed poświęcił także swoją prawą rękę.

Ed i Al przybywają do Liore, gdzie są świadkami kazań i rzekomych cudów, czynionych przez miejscowego duchownego – ojca Cornello. Podejrzewają, że może on korzystać z kamienia filozoficznego, którego potrzebują by odzyskać swoje dawne ciała.

W Central City zaczynają się ataki na Państwowych Alchemików, które przeprowadza człowiek z blizną na twarzy. Tymczasem bracia Elric, z pomocą przyjaciół trafiają do Shou Tuckera – Alchemika Zszywającego Życia.

Bracia Elric po raz pierwszy spotykają mordującego Państwowych Alchemików, Scara, który okazuje się być Ishvalczykiem. Dochodzi pomiędzy nimi do konfrontacji, podczas której obaj zostają ciężko ranni. Z opresji ratuje ich Silnoręki Alchemik – Alex Louis Armstrong.

Ed, Al i major Armstrong kierują się do Resembool, aby protetyczka braci – Winry Rockbell naprawiła zniszczoną rękę Edwarda. W trakcie podróży, Alex spotyka swojego starego znajomego doktora Marcoh – Kryształowego Alchemika, który w przeszłości pracował nad kamieniem filozoficznym.

Chcąc odnaleźć zapiski dra Marcoh, bracia Elric udają się do Central City. Kiedy uzyskują dostęp do materiałów, okazuje się że są one zaszyfrowane. Po kilku dniach walki z szyfrem odkrywają, że głównym składnikiem do stworzenia kamienia filozoficznego są ofiary z żywych ludzi.

Ed i Al potajemnie zakradają się do piątego laboratorium, gdzie napotykają strażników – Slicera i Barry’ego, którzy, podobnie jak Al, są duszami zamkniętymi w zbrojach. Obaj wygrywają swoje walki, lecz laboratorium zostaje zniszczone, a Ed zostaje ranny.

Edward trafia do szpitala z obrażeniami wewnętrznymi i zniszczoną protezą. Z tego powodu ponownie prosi o pomoc Winry. Tymczasem Al ma wątpliwości czy Ed rzeczywiście jest jego bratem, czy też przez cały czas go oszukuje.

Bracia Elric decydują się wyruszyć do swojego nauczyciela alchemii, do Dublith. Zabierają ze sobą Winry, która się zatrzymać w Rush Valley – mieście znanym z produkcji najlepszych protez i zbrój automatycznych. Tymczasem Maes Hughes odkrywa prawdę o armii i wkrótce potem zostaje zamordowany.

Po przybyciu do Rush Valley, dziewczyna o imieniu Paninya kradnie odznakę Pańśtwoego Alchemika Edowi. Ścigając ją, docierają do domu Dominica LeCoulte, jednego z najlepszych protetyków. Winry bardzo chce zostać jego czeladniczką, jednak mężczyzna odmawia. Wkrótce potem Winry odbiera poród córki Dominica.

Ed i Al docierają do Dublith, gdzie spotykają swoją mistrzynię – Izumi Curtis. Pytając ją o kamień filozoficzny, dowiadują się, że ich ojciec, Van Hohenheim, nadal żyje. Izumi opowiada im także, że sama kiedyś usiłowała przeprowadzić transmutancję człowieka (chciała ożywić swoje martwe dziecko).

Pułkownik Roy Mustang i jego pięcioro podwładnych zostaje przeniesiona do Central City. Tymczasem Scar odzyskując siły w ishvalskiej kolonii uchodźców bierze ze sobą drobnego oszusta Yokiego. Natomiast Alphonse zostaje zwabiony w zasadzkę przez homunkulusa Greeda.

Po uratowaniu przez Izumi, Al ucieka z miejsca potyczki z Greedem. Tymczasem Greed ucieka wraz z kompanami przed ścigającą go armią. W kanałach spotyka Kinga Bradleya, który także okazuje się być homunkulusem o imieniu Wrath. Po walce, pokonany Greed zostaje zabrany do Ojca i uśmiercony.

Ze wschodniego kraju Xing przybywają Ling Yao i towarzyszący mu Fu oraz Lan Fan, a także May Chang z małą pandą o imieniu Shao May. Zarówno Ling, jak i May chcą zdobyć kamień filozoficzny, by móc zostać nowym cesarzem. Ling dołączą do świty Edwarda, natomiast May – do Scara.

Docierając do Central City, Edward, Alphonse i Wnry poznają prawdę o śmierci Hughesa. Tymczasem Lust i Envy knują intrygę, by Mustang nie dotarł do prawdy o śmierci przyjaciela. Kierują podejrzenia na porucznika Marię Ross.

Barry, który dotąd się ukrywał, opuszcza kryjówkę i ratuje z więzienia Marię Ross oraz Linga Yao. Uciekając, porucznika zostaje złapana przez Roya Mustanga, który używając swojej płomiennej alchemii spala jej ciało.

Edward i major Armstrong udają się do ruin Xerxes, gdzie odkrywają, że Maria Ross nadal żyje. Okazuje się, że Roy Mustang sfabrykował jej śmierć i pomógł w ucieczce. Podczas tej wyprawy, Ed spotyka także grupę, ocalałych z wojny, Ishvalczyków, Ok których dowiaduje się, że Scar jest winien śmierci rodziców Winry.

Dzięki pojawieniu się Kaina Fuery’ego i Roya Mustanga, udaje się uratować Rizę Hakweye przed Gluttony’m. Uciekając, trafiają do trzeciego laboratorium, gdzie dochodzi do konfrontacji z Lust. Pułkownik, używa na niej swojej alchemii, spalając jej ciało tak długo, aż jej kamień filozoficzny stracił moc i nie mogła już odnowić swojego ciała.

Edward wraca do Resembool, gdzie przy grobie swojej marki spotyka, dawno niewidzianego, ojca. W nocy podsłuchuje rozmowę Hohenheima z Pinako Rockbell, z której wnioskuje, że źle przeprowadzili transmutację matki. Następnego dnia Ed odkopuje ciało, które stworzył i odkrywa, że nie należało ono do jego matki.

Ed i Al opracowują plan, który ma im pomóc zdobyć informacje o kamieniu filozoficznym. Chcą sprowokować homunkulusy do działania, a następnie je złapać. W tym celu, rozpoczynają głośną działalność w stolicy, by skłonić Scara, by ich zaatakował. W tym planie pomagają im Ling i Lan Fan.

Bracia Elric walczą ze Scarem czekając na ruch homunkulusów. W tym samym czasie, Ling Yao walczy z Kingiem Bradleyem i Gluttony’m, chcąc jednocześnie uratować ranną Lan Fan. W trakcie walki, Ed pyta Scara o zabójstwo państwa Rocbellów i Scar potwierdza swoją winę. Mimowolnym świadkiem tego zdarzenia jest Winry.

Lan Fan odcina sobie rękę, aby umożliwić ucieczkę Lingowi przed Kingiem Bradleyem. Tymczasem otoczonego przez żołnierzy i rannego Scara z opresji ratuje May Chang, używając swojej danchemii na odległość.

Bracia Elric, Mustang, Hawkeye, doktor Knox, Ling i Lan Fan przebywają w kryjówce z obezwładnionym Gluttony’m. Kiedy homunkulus orientuje się, że znajduje się tam pułkownik, który zabił Lust, pod wpływem ataku furii, uwalnia się i atakuje wszystkich. Wkrótce potem zjawia się Envy, aby opanować sytuację. Cześć z ukrywających się zostaje ewakuowana – do walki zostają tylko Ed, Al oraz Ling. Tymczasem Mustang orientuje się, że Hughes przed śmiercią odkrył, że armia nie jest zagrożona, ale jest zagrożeniem.

Pomiędzy pozostałymi ludźmi, a dwoma homunkulusami wywiązuje się walka. Po przypadkowym pochłonięciu części przestrzeni przez Gluttony’ego, Ed, Al, Ling i Envy lądują w jego wnętrzu. Natomiast King Bradley, aby uciszyć Mustanga, wysyła jego współpracowników na cztery strony świata, a porucznik Hawkeye czyni swoją własną adiutantką (a jednocześnie zakładniczką).

Dzięki informacjom od Envy’ego, Ed wpada na pomysł jak wydostać się z Gluttony’ego. Chce on otworzyć fałszywą Bramę Prawdy. Tymczasem Scar pomaga May Chang szukać jej małej pandy. W ten sposób natrafiają na Alphonse’a, który idzie razem z Gluttony’m do siedziby Ojca.

Podczas festiwalu w Resembool, Van Hohenheim przeprowadza sentymentalną rozmowę z młodą Pinako Rockbell. W trakcie zabawy rozmawia także ze swoją żoną Trishą, a także z samym sobą. W pewnym momencie budzi się i orientuje się, że był to tylko sen spowodowany wypitym alkoholem.

Edwardowi, Lingowi i Envy’emu udaje się wydostać z wnętrza Gluttony’ego. Dzieje się to w momencie, w którym Gluttony i Alphonse oraz śledzący ich Scar i May, docierają do Ojca. Okazuje się, że Ojciec wygląda tak samo jak Van Hohenheim, lecz nie jest to ta sama osoba. Scar dowiaduje się, że to Envy spowodował wybuch wojny w Ishvalu, a Lingowi zostaje wszczepiony kamień filozoficzny Greeda.

Ed i Al zostają odprowadzeni przez Envy’ego do siedziby Wratha. Kiedy Edward chce zrezygnować ze służby jako Państwowy, King Bradley grozi, że zabije Winry. Pozwala jednak braciom kontynuować szukanie sposobu na przywrócenie dawnych ciał. Tymczasem Scar zabiera do swojej świty doktora Marcoh.

Riza Hawkeye opowiada Edwardowi o wojnie ishvalskiej. Nauczycielem alchemii Mustanga był Berthold Hawkeye – ojciec Rizy. Jego badania nad płomienną alchemią zostały uwiecznione w formie tatuażu na plecach córki. Po wojnie King Bradley wydał rozkaz anihilacji Ishvalu.

Chcąc odkryć tajemnice leczniczej alchemii, Ed i Al wyruszają w ślad za May Chang. Tymczasem Envy orientuje się, że cela doktora Marcoh jest pusta i podejrzewa, że to Scar go uwolnił. Do ścigania obu, uwalnia z więzienia Karmazynowego Alchemika, Solfa Kimblee’a.

Grupa Scara rozdziela się. May podąża na północ z jednym zakapturzonym towarzyszem, natomiast Scar podąża z drugim. Ścigający ich Kimblee stara się przewidzieć ich następny ruch. Tymczasem bracia Elric decydują się udać na północ, w kierunku fortecy Briggs.

Kimblee z sukcesem prowadzi pościg za Scarem. Kiedy spotykają się w pociągu, okazuje się, że z Ishvalczykiem podróżuje Yoki. Tymczasem May i Marcoh osobno usiłują zdobyć notatki brata Scara. Tymczasem Ed i Al trafiają do fortecy Briggs, którą dowodzi generał Olivier Mira Armstrong, siostra Alexa.

Ponieważ Ed i Al nie chcą zdradzić generał Armstrong celów swojej podróży, zostają skierowani do pracy. W tym samym czasie twierdzę Briggs atakuje homunkulus Sloth.

Po walce z homunkulusem, generał Armstrong aresztuje braci Elric, aby zmusić ich do wyjawienia prawdy. Ed i Al zdradzają jej część ze swoich planów, a następnie wraz z nią i kapitanem Buccaneerem udają się do podziemi, aby zbadać tunel, kopany przez Slota. Do twierdzy przybywa także Kimblee i generał Raven.

Grupa badająca tunel w Briggs zostaje zaatakowana przez tajemniczy cień. Olivier zabija generała Ravena, natomiast major Miles zwodzi Kimblee’a, aby dać czas generał Armstrong. Po pewnym czasie Kimblee pokazuje braciom Elric, że przyjechała z nim Winry, aby uświadomić im ich sytuację.

Generał Armstrong wysyła grupę ratunkową po grupę, która badała tunele. Kimblee zleca Edwardowi misje – odnalezienia Scara i doktora Marcoh oraz wywołanie masakry w Briggs. Tymczasem Riza Hawkeye odkrywa, że adoptowany syn Kinga Bradleya – Selim jest homunkulusem (Pride).

Ed, Al i Winry podstępem odłączają się od grupy Kimblee’a, szukającej Scara i Marcoh. Udaje im się znaleźć świtę Scara i wspólnie ukuwają intrygę, pozwalającą na uwolnienie Winry spod nadzoru Kimblee’a. Tymczasem grupa poszukiwawcza w Briggs zostaje uratowana.

Miles wyjaśnia Scarowi, dlaczego wstąpił do armii Amestris. Zgodnie z planem, Scar aranżuje porywa Winry i wraz z doktorem Marcoh ucieka przez Kimblee’m. Tymczasem Ojciec rozważa kandydatury na „ofiary” – mają nimi być Edward, Alphonse, Izumim, Hohenheim i jeszcze jeden człowiek.

Olivier Armstrong jedzie do centrali, gdzie otwarcie przyznaje się do zabicia generała Ravena, żądając jego stanowiska dla siebie. Spotyka także swojego brata, za którym nie przepada. Porucznik Hawkeye przekazuje Mustangowi informację o Selimie Bradleyu, za pomocą mnemotechniki. Tymczasem Ojciec śni o swojej przeszłości, gdy był homunkulusem zamkniętym w kolbie, a jego właścicielem był Hohenheim – niewolnik w Xerxes.

Alphonse’owi z trudem udaje się dotrzeć do grupy Scara i ostrzec ich, że w Briggs już nie jest bezpiecznie. Z tego powodu, Scar i towarzysze ukrywają się w ishvalskich slumsach. Tymczasem Edward walczy z Kimblee’m, któremu pomagają dwie chimery – Darius i Heinkel.

Badając notatki brata Scara, May wpada na pomysł jak należy je odczytać. Okrywają tam dwa kręgi transmutacyjne rozciągnięte na całe Amestris. Tymczasem Hohenheim udaje się do Liore, gdzie w ruinach kościoła rozmawia z Pride’m. Natomiast Kimblee wywołuje masakrę w Briggs przygotowując atak wojsk Drachmy.

Zampano zwabia Envy’ego do świty Scara, z którym podróżuje doktor Marcoh. Okazuje się, że była to przygotowana zasadzka na homunkulusa, którego udaje im się pokonać i zredukować do formy małego robaka. Po walce May udaje się na wschód, by wrócić do Xing. Tymczasem Al zatrzymuje się w Liore, gdzie spotyka swojego ojca.

Chimery, które wcześniej walczyły z Edwardem, teraz z nim współpracują. W Liore Hohenheim opowiada Alphonsowi wszystko co wie o planach Ojca. Tymczasem Greed walczy z jednym ze swoich dawnych towarzyszy. Po zabiciu go, wspomnienia zaczynają do niego powracać. Wściekły z tego powodu Greed, atakuje Kinga Bradleya.

Greed ponosi porażkę w walce z Kingiem Bradleyem, jednak udaje mu się uciec. Tymczasem Olivier jest zmuszona walczyć ze swoim bratem Alexem o posiadłość rodzinną i odnosi zwycięstwo. Tymczasem Edward, Darius i Heinkel trafiają do starej kryjówki, gdzie spotykają Greeda. Ling na chwilę odzyskuje kontrolę nad ciałem i mówi Elricowi o planach Ojca co do Dnia Sądu.

Żołnierze Briggs eskortują Winry do domu w Resembool, gdzie spotykają Eda, Greeda i towarzyszące im chimery. Pułkownik Mustang informuje generał Armstrong o prawdziwej tożsamości Selima. Tymczasem na dzień przed Dniem Sądu, King Bradley wpada w pułapkę, przyszykowaną przez ludzi generała Grummana (jego pociąg zostaje wysadzony)

Edward potyka w Liore Van Hohenheima i rozmawia z nim na temat planów Ojca. Wkrótce potem w pobliskim lesie dochodzi do konfrontacji pomiędzy grupą Eda a Gluttony’m i Pride’m, który kontroluje Alphonse’a. Na pomoc Elricowi przybywa Fu, Lan Fan oraz Hohenheim.

Lan Fan i Ling walczą z Gluttony’m natomiast Ed i Heinkel starają się wyrwać Ala spod kontroli Pride’a. Tymczasem Mustang odwiedza bar prowadzony przez Madame Christmas, by ostatecznie potwierdzić tożsamość Selima Bradleya. Wkrótce potem Roy niszczy bar i pozoruje śmierć Madame Christmas, która jest jego przybraną matką.

Edward, Lan Fan i Greed kontynuują walkę z Pride’m. W tym czasie Alphonse obmyśla plan unieszkodliwienia Selima Bradleya i prosi ojca o pomoc. Van Hohenheim tworzy z ziemi wielką kopułę, wewnątrz której zamyka Ala i Pride’a. Mają oni tam razem przeczekać Dzień Sądu.

Roy Mustang wraz ze swoimi najbliższymi współpracownikami, rozpoczyna bunt w Central City. Będąc w trudnej sytuacji dołączają do niego ishvalscy uchodźcy, natomiast w kwaterze głównej armii, walczą żołnierze z Briggs, którym przewodzi kapitan Buccaneer.

Selim Bradley wysyła wiadomość alfabetem Morse’a i wkrótce na ratunek przychodzi mu Solf Kimblee. Al, widząc że walcząc z Heinkelem przeciwko Pride’owi i Kimblee’mu nie ma szans – używa mocy kamienia filozoficznego. Tymczasem w centrali generał Armstrong zostaje zaatakowana przez Slota. Przed śmiercią ratuje ją jej brat Alex. Envy odzyskuje swoje ciało.

Używając kamienia filozoficznego, Al, Heinkel i dr Marcoh zadają krytyczne obrażenia Kimblee’mu. Pride pochłania go, by się wzmocnić. Wkrótce potem przybywa do nich Yoki, dzięki któremu udaje im się uciec od Selima. Tymczasem w kwaterze głównej Armstrongowie zostają zaatakowani przez armię sztucznych ludzi.

Drużyna Roya Mustanga przyprowadza żonę Kinga Bradleya do radia, gdzie kobieta zaświadcza publicznie, że to wojsko stoi za buntem a pułkownik ją uratował. Tymczasem grupa Edwarda i Mustanga spotykają May i Envy’ego. Homunkulus wyjawia Royowi, że to on zabił Maesa Hughesa.

Mustang ściga Envy’ego konsekwentnie spalając jego ciało i poddając go torturom. Udaje mu się ponownie sprowadzić go do formy robaka. Tuż przed dokonaniem zemsty zostaje powstrzymany przez Eda, Scara i porucznik Hawkeye. Będąc u kresu sił, Envy popełnia samobójstwo poprzez zniszczenie swojego kamienia filozoficznego.

Otoczeni przez sztucznych ludzi, Armstrongowie mają kłopoty w walce ze Slothem. Niespodziewanie na ratunek przybywa Izumi Curtis wraz ze swym mężem Sigiem. W tym samym czasie Hohenheim walczy w podziemiach z Ojcem.

Hohenheim oświadcza Ojcu, że rozmawiał z każdą ze znajdujących się w nim dusz. Atakując go, udaje mu się zniszczyć jego ciało. Tymczasem do Central City powraca King Bradley, który postanawia stłumić bunt. Poważnie rani kapitana Buccaneera, lecz naprzeciw niemu staje Greed wraz z Fu.

Będący na skraju śmierci kapitan Buccaneer, prosi Linga, by ten dopilnował utrzymania zamkniętej bramy. Tymczasem Ed, Al i Izumi zostają przeniesieni do podziemi, ponieważ są kandydatami na „ofiary” (otworzyli Bramę Prawdy). Złotozębny naukowiec rani Rizę Hawkeye, chcąc nakłonić Roya Mustanga, do przeprowadzenia ludzkiej transmutancji.

Pułkownik widząc mrugnięcie okiem porucznik Hawkeye, odmawia przeprowadzenia transmutancji. Wkrótce złotozębny naukowiec zostaje zaatakowany przez May i chimery. Po chwil na miejsce przybywa Pride i Wrath poświęcając naukowca i siłą przymusza Mustanga do złamania tabu i transmutowania człowieka.

W wyniku złamania tabu, Roy traci wzrok. Edward i Alponse walczą przeciwko Pride’owi, natomiast May stara się powstrzymać Ojca, z pomocą swojej danchemii. W tym samym czasie Scar i Lan Fan toczą walkę z Kingiem Bradleyem. Tymczasem Ojciec wykorzystuje swoje „ofiary”, by pochłonąć dusze wszystkich mieszkańców Amestris i otworzyć Bramę Prawdy całej Ziemi.

Hohenheim, który od początku znał plan Ojca, rozpoczyna swój kontratak. Przez lata umieszczał kamienie filozoficzne w różnych miejscach i dzięki ich mocy udaje mu się zwrócić życie wszystkim poległym w czasie transmutancji Amestryjczyków. Tymczasem oślepiony King Bradley zostaje zabity przez Scara, natomiast Ed, z pomocą duszy Kimblee’a uśmierca Pride’a.

Wszyscy alchemicy i chimery zdolne do walki stają naprzeciw Ojca. Kiedy większość zostaje pokonana, a Ed traci swoją protezę, Al postanawia przeprowadzić transmutancję swojej duszy w zamian za zwrócenie ręki bratu. Udaje mu się to dzięki pomocy May. Mając ponownie obie ręce sprawne Edward przeprowadza kolejny zmasowany atak na Ojca.

Ojciec chcąc się wzmocnić wchłania Greeda z ciała Linga. W wyniku tego zabiegu Greed bardzo osłabia Homunkulusa, dzięki czemu Edward kolejnym atakiem daje radę go pokonać i zredukować do formy z kolby. Tymczasem Ed postanawia przeprowadzić ostatnią transmutancję, by przywrócić do życia swojego brata. Poświęca on swoją własną Bramę, co skutkuje pozbawieniem umiejętności alchemicznych.

Roy Mustang używa kamienia filozoficznego by uleczyć Havoca, a także odzyskać wzrok. Po śmierci Kinga Bradleya, nowym zwierzchnikiem sił zbrojnych zostaje generał Grumman. Ling, któremu udało się zdobyć kamień filozoficzny przed powrotem do Xing, składa obietnicę, że zaopiekuje się pozostałymi rywalizującymi klanami. Edward i Alphonse powracają do rodzinnego Resembool, gdzie spotykają Winry.