元国家錬金術師でありながら、イシュヴァール殲滅戦後、反体制派に寝返った男「氷結の錬金術師」アイザック・マクドゥーガル。そのアイザックがセントラルに姿を現した。彼を捕縛するため大総統キング・ブラッドレイの命により「焰 の錬金術師」ロイ・マスタング、そして機械鎧の手足を持つ少年「鋼の錬金術師」エドワード・エルリックとその弟アルフォンス・エルリックらが動き出した。多くの人を殺めながらも、何かを企みセントラルで暗躍するアイザック。その狙いとは…？

アメストリス全土を騒がす、神出鬼没にして国家錬金術師ばかりを殺害する謎の人物「傷の男（スカー）」がイーストシティに現れた。エドとアルは、街中で偶然そのスカーと遭遇。問答無用で襲いかかるスカーに応戦するも、その超絶した体術と不思議な“破壊の右手”に圧倒されるエドとアルは…。

イズミの乱入によりグリードとの戦いは転機を迎える。だがそこへ、キング・ブラッドレイ率いる国軍が突入し、グリード一派らの殲滅を開始する。アルを抱え逃げようとするグリードだったが、その前にブラッドレイ自らが立ち塞がり、ホムンクルスであるグリードを圧倒的な猛攻で攻め立てる。そして戦いの最中、グリードはブラッドレイの眼に信じられないものを見つけた。

エンヴィーの仕掛けた卑劣な罠を、絶妙なコンビネーションで乗り切っていくロイとホークアイ。ついに限界を越したエンヴィーは再び小さなトカゲのような姿になってしまう。そのまま何かに憑かれた様に、エンヴィーにとどめを刺そうとするロイ。しかし、その行為をホークアイは銃を向けて止める。同時に、ロイを心配しその場へ急行したエドとスカー。彼らは言う、「誰かのためではない、憎しみを晴らす、それだけのための復讐をしてはいけない」と。長年追い求めてきた仇敵を目の前に、果たしてロイが取った行動とは。

ついに5人の人柱がお父様のもとに出揃う。だがエドやアルたちはあきらめず、メイ共々、国土錬成陣の発動までにお父様やセリムを倒そうとする。同じ頃、別の場所でブラッドレイとスカーの戦いも始まった。重症を負っていたブラッドレイであったが、その動きはスカーを凌駕し、ついには止めを刺す寸前まで彼を追い詰める。だがその時、スカーの左手より錬成の光が発生、床からとげのような石柱がブラッドレイを弾き飛ばした。