ある病院で入院患者が幽霊になり、原因究明を託された会社員の水木。 調べていくと“幽霊族最後の生き残り”と称する夫婦に行き着いたが、夫は不治の病、妻は妊娠しているという。 水木は会社に真相を報告するべきか悩んでいたが、「病院にいた幽霊が死んだ」との連絡が入り、夫婦を再び訪ねるが、 水木が目にしたのは、死んだ母親の墓場から這い出してきた赤ん坊（鬼太郎）の姿だった。

永い眠りについていた夜叉の墓が暴かれた。時を同じくして、吸血鬼ドラキュラが日本にやってきた。夜叉と吸血鬼がひとりの獲物を奪い合う。その獲物とは、ある会社の社長で水木に幽霊患者の原因究明を命令した張本人だった。行方不明になった水木のせいで、社長は倒産寸前の憂き目にあっていた。 そんな社長が怪しい下宿屋に入っていく。鬼太郎は夜叉の味方に、ねずみ男は吸血鬼の味方になり、壮絶な騙しあいが繰り広げられる。

地獄から戻ってきた水木。そんな水木とひょんなことから出会った歌手・トランプ重井は、鬼太郎という不吉な子供の存在を知る。ある夜、ねずみ男が重井に吸血木の種を植えた。人間が木になるという種で、ねずみ男はこの種で金儲けを企んでいた。だんだんと身体が木になっていく恐怖。そのころ鬼太郎は憧れの同級生・寝子の家に下宿していた。歌手になりたい寝子の願いをかなえるべく、鬼太郎は水木の仲介でトランプ重井のもとを訪ねる。

鬼太郎が恋心を抱く女の子・寝子。そんな鬼太郎を誰かが貶めようとしている。寝子の夢である歌手への道を鬼太郎は実現させるために尽力する。トランク重井の 支援もあり、一気にスターに上り詰める寝子だったが、怪しい影が寝子のステージ中にド ブネズミを放と清楚な寝子が急に化け猫に変身する。寝子もただの人間ではなかった のだ。必死になる鬼太郎の想いとは裏腹に、寝子は突然川に身を投げてしまう。

鬼太郎の初恋の相手・寝子が死んだ。失意の底に落ちた鬼太郎は寝子に会いに地獄に行こうとするが、ニセ鬼太郎にチャンチャンコ を盗まれる。そのチャンチャンコで地獄をさまよっているニセ鬼太郎は、ねずみ 男と画策して大金をせしめようとしていたのだ。目玉親父は地獄に行き寝子を連れ戻そうとする。しかし、寝子は地獄に残ると決断する。

鬼太郎は神と崇められている水神様を侮辱する。鬼太郎を追って東京にやってきた水神は近代社会を大パニックに陥れる。しかも水神は“水”なのでどこに潜んでいるのか分からない。鬼太郎はなすすべもなかった。

ガマ令嬢を恋慕する謎の紳士とねずみ男。その恋路を邪魔した鬼太郎はふたりの手によって、海底へと沈められるてしまう。その夜、死んだはずの鬼太郎から呪いの小包が届くが、いったいどこから、どのように来たのか分からない。

裏社会を生きる金丸の家に幽霊が住み着いた。金丸は幽霊の正体・鬼太郎を冷蔵庫へ閉じ込め退治するが、そのとき切り落とした鬼太郎の片手が復讐に動き出す。闇夜の家中を徘徊する”手”が金丸に迫る。

政府から吸血鬼ジョニーを退治するよう依頼される鬼太郎。一方、ねずみ男はジョニーに雇われ、鬼太郎退治を命ぜられる。ニヒルで冷徹なジョニーは鬼太郎を簡単に殺してしまう。

台風のような超常現象ブリガドーンの厚い雲が東京を襲った。そこは妖怪たちが暮らす世界。その中で唯一取り残されてしまった人間・水木一家は貧しかった人間社会では味わえなかった楽しさを体験していく。