Fernando e Isabel son recibidos en Barcelona con grandes muestras de alegría. Allí va a firmarse un tratado de paz con Francia. Pero Fernando sufre un atentado y tanto él como Isabel se dan cuenta de la fragilidad de lo conseguido.

El rey de Portugal se ampara en los tratados firmados por Castilla para reclamar ante el Papa los territorios recientemente adquiridos en las Indias. La segunda gran expedición de Colón corre el riesgo de fracasar si los monarcas castellanos no llegan a un acuerdo con el soberano vecino.

Llegan noticias desalentadoras sobre Colón para gobernar los nuevos territorios, el rey Carlos de Francia parece tener todas las de ganar en su campaña italiana. Fernando e Isabel han de neutralizar la amenaza que supone la ambición del monarca francés. Deciden crear una alianza europea.

La primogénita de Isabel y Fernando es la elegida por Manuel de Portugal para convertirse en reina del país vecino, ella quiere tomar los hábitos, riesgo para alianza con Portugal. Juana queda prendada de su esposo Felipe nada más conocerlo.

El matrimonio entre Juan y Margarita es una celebración , sin embargo la muerte de Juan tiene graves consecuencias políticas. En Italia, el rey de Francia intenta una maniobra encubierta para hacerse con el puerto de Ostia, la llave de la despensa de Roma.

Los reyes se apresuran a jurar como herederos a Isabel y Manuel de Portugal, aunque les esperan problemas con las Cortes de Aragón. Maximiliano empieza a perfilarse más como un enemigo, busca el apoyo del rey de Francia. Granada sigue siendo mayoritariamente musulmana.

Las tensiones entre Juana y Felipe son cada vez mayores. Ante el temor de ser repudiada por su esposo, Juana cede ante él. En Castilla, la princesa Isabel, reina de Portugal, pierde al sucesor. Todas las esperanzas están puestas en Miguel de la Paz, al que quieren educar en Castilla.

La única solución para los reinos es Miguel de Paz, pero este desaparece. La única opción válida es hacer venir a Juana y a su esposo para que las Cortes los juren como herederos. En Granada, la revuelta de los musulmanes es tan virulenta, que ni el propio Gonzalo Fernández de Córdoba es capaz de sofocarla.

El archiduque Felipe acepta la oferta francesa para que él y Juana viajen hacia Castilla atravesando los dominios del rey Luis. La última infanta que quedaba viajará hacia Inglaterra, donde pronto desposará al príncipe de Gales.

Juana y Felipe son jurados en Cortes como herederos. Conscientes de la influencia de Busleyden sobre Felipe, Isabel trata de ganárselo. En Inglaterra, la muerte del prometido de Catalina abre un conflicto con el rey Enrique, que no está dispuesto a renunciar a la dote. La joven sufre las consecuencias.

Felipe viaja a Francia para negociar la paz con Nápoles en nombre de Fernando. El rey francés no desaprovecha la ocasión para intentar atraerle de nuevo a su bando.

Tras haberle puesto en ridículo, Fernando intenta recuperar la relación con Felipe. En realidad, su plan es otro, pues planea apartarle de la sucesión. La vuelta de Juana a Flandes no la tranquiliza: a pesar de los esfuerzos de Margarita, Juana se siente desatendida por su esposo y sus desequilibrios empeoran.

El final de Isabel se aproxima,consume sus últimas fuerzas intentando dejar arreglados los asuntos: la sucesión. Felipe somete a su esposa, para justificarse cuenta los desvaríos de Juana. En su lecho de muerte, Isabel dicta sus últimas disposiciones y evitar que Juana y Felipe accedan al poder.