西暦2199年。ガミラスとの戦いに敗れ滅びゆく地球人類。国連宇宙軍最後の艦隊が冥王星沖にてガミラスと交戦する最中、火星に謎の宇宙船が不時着する。

赤く干上がった大地に静かに眠る沈没戦艦。それは人類が秘かに建造した恒星間宇宙船であった。その船の名はヤマト。そして、ヤマトに与えられた使命は、16万8000光年の彼方、惑星イスカンダルへの大航海だった。

火星軌道から木星圏へワープシステムのテストをする宇宙戦艦ヤマト。エンジントラブルに見舞われたヤマトは木星に浮遊する謎の大陸に着地し修理を行うが、ガミラスの襲撃を受けてしまう。苦戦する中、遂に沖田は新兵器・波動砲の使用を決意する。

国連宇宙軍の救難信号を受信したヤマトは土星の衛星エンケラドゥスへ降下し、救難活動を行うことを決める。しかしガミラス偵察揚陸艦の強襲を受けてしまった。戦いの中、古代はエンケラドゥスの氷原で凍結した難破艦を発見。衝撃の事実を知る。

地球を壊滅させた遊星爆弾の発射基地がある冥王星。沖田はこの基地を叩く決意をし攻撃を開始。ヤマトは航空隊との連携した作戦を立案するが、逆に反射衛星砲からのロングレンジ攻撃を受け損傷してしまう。コントロールを失ったヤマトは冥王星の海へと降下する。

冥王星の海に沈むヤマト。敵基地探索を続けるヤマト航空隊。古代は冥王星を彩るオーロラの中から敵機が出現することに気づく。反射衛星砲の攻撃をかいくぐり、いま、ヤマトの反撃が始まる。

ヤマトは太陽圏と恒星間空間の境界＜ヘリオポーズ＞を通過しようとしていた。艦内ではクルーたちが家族との通信を許可され、それぞれ別れを告げる。お祭りムードの中、ガミラスとの戦いで家族全員を失った古代は所在無い思いを味わっていた。そして、それは彼1人ではなかった。

ガミラスの帝都バレラスでは総統デスラーが自ら立てた作戦でヤマト撃沈の様子を中継し、閣僚たちにその力を誇示しようと目論む。デスラーの作戦によりガス生命体と灼熱の恒星グリーゼ581のフレアに挟まれ絶体絶命のピンチに陥るヤマトだった。

捕獲したガミラスの機械化兵・オルタを分析し、ガミラスの情報を引き出す任務につくAU09（アナライザー）。二つの機械に友情に似た関係が生まれる。不可解な行動をとり始めたオルタを保安部長の伊東は破壊しようとする。

異次元断層へとはまり込んでしまったヤマト。そこは難破した異星の船が無数に浮かぶ大宇宙の墓場だった。そんな中、同様に漂流していたガミラス艦がヤマトに交信を求めてきた。この空間を脱出するためには、互いの協力が必要だという。

ガミラスのパイロット・メルダが艦内に残ったヤマトでは、その処遇をめぐって意見が対立していた。その最中、ヤマトからメルダ機とコスモファルコンが突然発艦した。

ガミラスとのファーストコンタクト。その真相をめぐりしこりを残す古代と島。山崎の、そして沖田の口から意外な事実が語られる。その頃ガミラス本星では、デスラーが名将ドメルにヤマト討伐を命じていた。

見えない敵からの攻撃。それはドメル配下となったフラーケン操る次元潜航艦だった。その魚雷攻撃に翻弄される中、沖田は倒れ緊急手術が必要となってしまう。古代は命令違反を犯しながらもヤマトを救うため危険な賭けに出る。

雪と共に百式空偵で偵察任務から戻る古代。しかしそこには虚空を漂うヤマトの姿があった。誰もいない艦内で、古代は死んだはずの父母に出会う。幻影に二人を誘う魔女の影があった。

ドメルの執拗な攻撃に疲弊していくヤマトクルーたち。艦内では＜ヤマト計画＞の実現性に疑問の声も出始めていた。ガミラスの威力偵察をかわすべくワープしたヤマトだが、ワープアウトした宙域にはガミラス大艦隊が待ち構えていた。それこそが智将ドメルの策略だった。

危機を脱したヤマト。補給のために立ち寄った惑星ビーメラ４は地球に近い環境を有しており、人類移住に適した星だった。古代たちが惑星調査に向かう間に、＜ヤマト計画＞の実現性に疑いを持つ一派がついに反乱を起こす。一方、古代たちは、不時着した異星船を発見する。

古代は、ビーメラ４に残された遺跡からイスカンダルの情報を持ち帰っていた。滅びた文明の残した亜空間ゲートを活用することにより、一気に数万光年の大跳躍が可能になるというのだ。古代と真田、森雪はゲートを再起動させるべくシステム衛星に乗り込む。

亜空間ゲートを使いバラン星へたどり着いたヤマト。そこには1万隻に及ぶガミラスの大艦隊が集結していた。だが大マゼラン銀河到達には、バラン星のゲートを通過しなければならない。沖田は死中に活を見出すべくガミラス艦隊を強行突破する策に出る。

ついに大マゼラン銀河に到達したヤマト。デスラー総統はドメル将軍に再びヤマト迎撃の命を下す。

宇宙の難所＜七色星団＞でドメル将軍率いる空母艦隊と対峙したヤマト。ドメルの繰り出す奇策にヤマトは翻弄される。絶体絶命の中、沖田も策を講じる。

惑星レプタポーダ。そこはガミラスの反体制派や戦争捕虜が収容されている第十七収容所惑星であった。囚人の虐待が日常化するこの惑星にガミラスから監察官を乗せた艦が訪れる。

ヤマトが向かうべき希望の星イスカンダル。しかしそこは、敵であるガミラスとの二連惑星だった。目的地は同時に敵地でもあるのだ。沖田は総員第一種戦闘配置のままイスカンダルに向けた最後の大ワープを命じる。

イスカンダルとガミラスの存在するサレザー恒星系にワープアウトしたヤマト。そのヤマトを突如、高エネルギー体の攻撃が襲う。窮地のヤマトに沖田が下した命令は、最大戦速での惑星ガミラスへの突入だった。

ガミラスとの死闘の果てにイスカンダルへと到達したヤマト。イスカンダルの女王スターシャと謁見するヤマトクルーに、彼女は思いも寄らぬことを告げるのであった。

コスモリバースシステムを受領し、地球へと帰還途上のヤマト。行程短縮のため、亜空間ゲートから銀河系へワープせんとバラン星へ向かうが、バラン星宙域にはヤマトを密かに待ち受けるガミラス艦隊があった。

地球を目前にしたヤマト。艦内では様々なドラマが展開していた。伴侶を得るもの、新たなる生命の息吹、そして、赤く焼け爛れた地球を再び見上げるヤマトクルーたちに、ある奇跡が起ころうとしていた。

地球・ガミラス連合艦隊は、占拠されたガミラス基地奪還のため、ガトランティス艦隊と交戦する。その中には、古代進が艦長を務める戦艦「ゆうなぎ」もいた。地球の最新鋭艦「アンドロメダ」が発射した拡散波動砲によって敵艦隊はほぼ壊滅するが、帰還する地球艦を追って敵大型戦艦が地球圏へワープし、本部基地への特攻を試みる。ゆうなぎの決死の追撃の甲斐もなく敵艦は地球大気圏へ突入していく。

沖田の命日に、アンドロメダ級４隻の進宙式が行われ、英雄の丘に集った元ヤマト乗組員たちは、軍拡路線の地球の復興政策に違和感を覚える。さらに、森雪を除く全員が「ヤマトに乗れ」と告げられる幻覚を見ていたことを知る。後日、古代と島は幻覚を見せたエネルギーの解析データを真田から見せられる。それは、宇宙の彼方で助けを求める何者かのメッセージだった。

バレルと密談した古代はテレザート星と女神テレサの神話を聞かされ、ヤマト乗組員はテレザートに向かわなければならない旨を告げられる。さらに、コスモリバースシステムの副作用によって地球に生じた、時間の流れが異なる空間「時間断層」の存在と、それを利用した地球の軍備拡張、および地球とガミラスの同盟の裏事情を知らされる。

旧ヤマト乗組員が集結し、古代を艦長代理としてヤマトの発進準備を進める。軍長官の藤堂平九郎の説得を受けるが、決意を固めるヤマト乗組員は誰一人として応じず、準備が整えられていく。武装兵による妨害や彼らとの交戦によって山崎奨ら4名の残留者を出しながら、ヤマトは発進に成功する。

小惑星帯までたどり着いたヤマトへ元ヤマト航空隊員が合流するが、そこにキーマンもアドバイザーとして乗艦してくる。その直後、軍の命令を受けたアンドロメダがヤマトを阻止するために接近し、アンドロメダ艦長の山南修の説得を拒否した古代たちはアンドロメダとの一騎討ちに挑む。

ガトランティスの攻撃で壊滅した第十一番惑星では、司令官の土方竜が降伏を申請するも一蹴され、瓦礫に埋もれてしまう。一方、ガトランティスとの交戦を続ける空間騎兵隊は、隊員の永倉志織を救援要請のために脱出させる。

瓦礫に埋もれつつも、ヤマトは辛うじて生き延びる。しかし、上空では無数の戦艦がワープアウトしてきており、第十一番惑星の人工太陽をエネルギー源とした兵器で地球を狙っていることが判明する。

救助した土方や空間騎兵隊、避難民などを抱えたヤマトは、避難民を地球へ向かうガミラス艦に託すため、惑星シュトラバーゼに向かう。その途中、密航していた雪と再会した古代はわだかまりが解けず、彼女に避難民の引率を命じてしまう。ヤマトはシュトラバーゼでガミラス艦3隻と合流するが、そこへガミラスの反乱軍が襲撃してくる。

土方の臨時指揮下でヤマトは反乱軍と交戦していたが、敵の予想以上の火力に、惑星が崩壊し始める。一方、古代と対面したズォーダーは、自種族が人為的に作り出された人造兵士であるという出自や、宇宙を支配する大義を語る。そして、古代の持つ愛がエゴであると示すため、3隻すべてのガミラス艦の避難民の中に、ガトランティスの人間爆弾が紛れていることを明かし、1隻だけ選んで助けろと迫る。

テレザートへの行程の3分の1を消化したヤマトの進路上には敵本星と思しき白色彗星があり、そのまま進むか引き返して出直すかの選択に迫られる。そんな中、いくつもの問題を抱えたことにより、古代は心身共に疲労してしまう。催眠効果を持つ宇宙ホタルの騒動の後、テレサからの2度目のメッセージが届き、古代は沖田の幻影に励まされる。

デスラーは監視役であるミルを伴い、ヤマトとの戦闘に入る。敵の正体もわからないままミサイルの波状攻撃に曝されたヤマトはワープで逃走するが、異空間へ迷い込んでしまい、デスラー艦隊の追撃に遭う。

ヤマトに残留するかつてのレドラウズの助手にしてガトランティスのスパイだった桂木透子は疑惑の目を向けられ、艦内からの逃走を図る。その時、ワープした白色彗星がヤマトの前面に出現する。ヤマトは強力な重力波によって彗星内部に引きずり込まれ、そこで核とうかがえる惑星規模の物体の影を目撃する。

ヤマトの捕虜となった桂木は、波動砲を対人使用しない古代を偽善者と嘲る。その後、ついにヤマトはテレザート星へ到達するが、テレザートは岩盤による封印作業が最終段階に入りつつあり、最後の岩盤を挟んで内側にテレザート直掩艦隊、外側にゴーランドのミサイル艦隊が布陣していた。小ワープで岩盤の裏に回り込み、波動砲で岩盤を破壊してゴーランド艦隊を牽制しつつ敵艦隊を撃滅しようとするヤマトは、発射された「破滅ミサイル」によって窮地に陥る。

空間騎兵隊はテレザート星の地上においてザバイバルの陸戦師団と交戦した末、メダルーサ級改造戦車や反射衛星砲に辛勝し、斉藤はザバイバルを一騎打ちの末に倒す。封印を解除し、惑星中心部「テレザリアム」でテレサと邂逅した古代たちに、テレサは白色彗星の正体が古代アケーリアスの残した破壊システムであること、それをガトランティスが目覚めさせて利用していることを明かす。

古代たちに対し、デスラーはテレサを取引材料にしてガトランティスと交渉することを述べる。一方、テレザート上空ではデスラー艦隊がヤマトと対峙していた。ヤマトは古代たちとコンタクトを取るため、自らを囮にしてキーマンを上陸させる。テレザリアムに着いたキーマンはデスラーと対峙し、自分がデスラーの甥であることを明かす。

古代たちはデスラー艦内に囚われ、ヤマトもキーマンの仕掛けた装置によって機関が停止し、デスラー艦隊に包囲される。キーマンは旧体制派のスパイとして、テレサの力を手に入れるためにヤマトに同乗していたという。旧体制派の首魁と通信した後、自身が進む道に悩んだキーマンやデスラーは、テレサのもとを訪れる。

ガトランティスの侵攻を目前にした地球では、時間断層内において人類生存の要となる技術の開発が、新見や山崎らによって進められていた。一方、地球への帰途を急ぐヤマト艦内においても、反波動格子を利用した「トランジット波動砲」という強力な兵器の開発が開始される。そして、サーベラーが復活したガトランティスは地球への本格的な侵攻作戦を開始し、土星圏においてバルゼー率いるガトランティス艦隊と、山南率いる地球艦隊の戦端が開く。

大多数の波動砲搭載艦をもってバルゼー艦隊と渡り合う地球艦隊の異常な物量を調査し、時間断層の存在を知ったガトランティスは、白色彗星を土星圏へワープさせる。地球艦隊は彗星に対して波動砲の斉射を敢行するが、吹き飛ばしたガス帯の中から、巨大な都市帝国が出現する。

波動機関が停止したヤマトは重力圏に沈んでいった……。からくも離艦できた真田たちは、波動実験艦銀河へと移乗。

そこで彼らは、惑星再生能力を失った［コスモリバースシステム］ですら戦線に投入し、時間断層で艦隊の増強に明け暮れる、追い詰められた人類の現状を知るのだった。

総員退艦の際に頭部を負傷した雪は、４年分の記憶と共に古代への想い――その"愛"すら失って目覚めた。満身創痍のヤマトが不時着したのは、かつてガトランティスを創り出したゼムリア人の故郷。都市帝国に囚われた惑星の上で、ガトランティスとズォーダーの"愛"と"絶望"の歴史が語られる。

地球＝ガミラス連合艦隊の奮戦虚しく、都市帝国は火星絶対防衛圏を突破しようとしていた。山南が重力圏に捕らわれたヤマトの存在を確信した一方で、ＡＩは人類存続の為の［Ｇ計画］を発令。銀河に戦線離脱を命じた。艦長の藤堂早紀は、機械の命令とヤマト救出との間で選択を迫られる。

いまだヤマトには正体不明のスパイが潜んでいた。空間騎兵隊が怪しまれるなか、疑惑を否定することができずに斉藤は苛立つ。やがて決戦に向けて、緊急改装を行ったヤマトが発進した。その針路を塞ぐように現れる〈ノイ・デウスーラ〉。何を想いデスラーは、ヤマトと相対するのか……。

ズォーダーの傀儡たるミルが、キーマンに突きつけた「悪魔の選択」。しかし古代はその選択を拒絶し、逆にガトランティスへの投降を申し出る。戦いを終わらせる為に、引き金を引かない。それが古代の選択だった。その答えに激高して、銃を放つミル。刹那、銃弾は雪の身体を貫いて──。

彗星都市帝国に放たれるトランジット波動砲。地球を背にヤマトは最後の決戦を挑む。大いなる和の縁──ガミラス艦隊、そして桂木透子の協力を得て、都市帝国内部へと侵入を果たすヤマト。目指すは大帝玉座の間。多くの血が流れ、多くの犠牲を払い、古代はズォーダーの元へと辿り着く。

ズォーダーの意志で［滅びの方舟］は目覚めた。都市帝国の残骸を喰らい、真の姿へと変貌を遂げる［滅びの方舟］。地球を覆わんばかりの超巨大な姿となった［滅びの方舟］に対峙する、満身創痍のヤマト。

もはやヤマトに戦う力は残されていない。艦長として古代は、最後の決断を下す。

生き残った者たちが、真新しい慰霊碑の並ぶ英雄の丘に集う。時は西暦2203年。あのガトランティスとの戦いから半年──

平和が戻ったかに見えた地球だが、本当の「試練」はこれから始まろうとしていた……。