Un gruppo di persone sta professando una nuova religione professata proprio dal suo leader, che usa questa copertura per nascondere la produzione di una potente droga, che sparge anche tra i discepoli. Lupin III, alla ricerca della formula segreta della sostanza, si scontra per la prima volta con Fujiko Mine, sexy ladra che sta seducendo il fondatore per il suo stesso scopo.

Dopo aver perso una scommessa in un prestigioso casinò, Fujiko viene costretta dalla proprietaria del posto a rubare la .357 Magnum del formidabile pistolero Daisuke Jigen che ha ucciso il marito.

A Goemon Ishikawa, formidabile samurai e ladro novizio, viene affidato il suo primo incarico: uccidere il re Trank, in viaggio su di un treno per il ducato di Astria. Nello stesso treno vi è Fujiko, che per rubare al re una pregiatissima cintura della sua stirpe è diventata la tutrice dei suoi tre nipoti.

Per essere liberata dalla polizia, l'ispettore Koichi Zenigata dà a Fujiko il compito di fermare il furto da parte di Lupin di una maschera tempestata di gioielli, tra cui uno che vale quanto un Paese, che usa una cantante lirica di nome Ayan Maya.

Quando Lupin tenta di corteggiare Fujiko, questa gli prega di rubargli di un gioiello a forma di pavone in fondo ad una nuova piramide ritrovata in Egitto. Nel frattempo anche Jigen, a corto di denaro dopo essere stato derubato, è alla ricerca dello stesso pavone. Nella piramide avviene quindi il primo incontro/scontro tra i due, impegnati inoltre ad aggirare le trappole istituite dai saccheggiatori venuti prima di loro. Solo Fujiko però sa che il pavone si potrà rivelare con spargimento di sangue, e una trappola non aggirata da Lupin e Jigen porterà sicuramente alla morte di uno dei due o di entrambi secondo i piani già prestabiliti della protagonista. Tuttavia entrambi riescono a scampare il pericolo e trovare il pavone, a cui Fujiko dovrà rinunciare per poter sfuggire dalla piramide senza morire a causa di una trappola che evita definitivamente il furto del gioiello da quel luogo.

Fujiko inizia a lavorare come insegnante in scuola per sole ragazze allo scopo di rubare le due parti di una tesi appartenenti al padre di una delle sue alunne, Isolde Brach. Anche Lupin ha lo stesso obiettivo, e così il tenente Oscar, l'assistente di Zenigata, tende una trappola per catturare in un colpo solo i due ladri. Fujiko, aiutata da Lupin, riesce a prendere in giro Oscar per l'amore che prova per il suo capo, e con questa mossa fa fallire i piani del ragazzo, che, furioso, giura di vendicarsi di lei.

Fujiko, con la complicità di Goemon, è coinvolta in un caso che potrebbe portare alla terza guerra mondiale.

Un indovino di nome Shitoto può dire con assoluta certezza la "data di morte" di chiunque. Fujiko, invischiata nella faccenda, fa in modo che le persone a cui Shitoto ha rilevato il giorno della loro morte abbiano avuto a che fare con Lupin III. Contemporaneamente, Jigen viene assunto per distruggere la statua che l'indovino utilizza per indovinare queste date di morte. Sulle loro orme ci sono però anche Zenigata e il fido assistente Oscar.

Lupin e Jigen partecipano ad un'asta dove tra gli oggetti messi in vendita vi è un dipinto umano, ovvero una ragazza totalmente dipinta, usata come una tela. Fujiko cerca di ucciderla, ma i due ladri riescono a fermarla e si portano dietro la ragazza/dipinto. Lupin riesce a scoprire così che la vita di Fujiko, fin dalla nascita, è stata osservata e decisa da delle persone, e la ragazza/dipinto le ricorda se stessa.

Lupin indaga su un gruppo di uomini civetta che desiderano Fujiko e scopre sempre più aspetti sul passato della ragazza: il padre, infatti, l'ha usata come cavia per la sperimentazione umana. In tutto questo, il ladro tenta di dimenarsi tra la realtà e le illusioni provocate dalla stessa droga protagonista del primo episodio. Inoltre, Zenigata sapeva tutto di questa faccenda.

Zenigata, concentrato esclusivamente su Fujiko, che in questo momento è sotto le cure di Goemon, si mostra sempre meno aperto con Oscar, che vorrebbe essere al centro delle sue attenzioni. L'assistente dell'ispettore decide così di spacciarsi per Fujiko ed eseguire dei colpi al suo posto, venendo però scoperto sia da Lupin che dallo stesso Zenigata. Quando quest'ultimo spiega al suo sottoposto che lui stesso gli aveva insegnato cosa veramente fosse l'orgoglio, decide di immolarsi per proteggere una parata da una bomba piazzata da egli stesso.

Fujiko, Zenigata, Lupin e Jigen sono in un parco a tema dal nome "The House of Fujiko". Lì la coppia Fujiko-Zenigata fa luce su sempre più dettagli sul passato della protagonista e sulla sua creazione, mentre Lupin e Jigen sono alle prese con lo squilibrato conte/civetta Luis Yu Almeida.

Lupin, che sta aiutando Fujiko che ora non è più sotto il controllo di Luis Yu Almeida (si scopre infatti che in realtà era già morto da tempo), spiega i veri motivi che indussero il conte alla sperimentazione umana sulle bambine, in particolare su Aisha, figlia del dottor Kaiser, la quale nonostante venne fortemente indebolita come cavia decise di proseguire gli esperimenti anche dopo la morte del conte. Fujiko capisce che pur essendo stata programmata per rubare e darsi ai piaceri della vita, faceva le stesse cose anche prima della sua sperimentazione. Nel frattempo Jigen e Goemon, sotto effetto della droga del culto Fraulein Eule, combattono entrambi senza sapere chi sia il loro avversario, vedendo al nemico una testa di civetta. I quattro ne escono salvi, e Fujiko, ormai libera di vivere la vita, torna a fare la ladra. La serie si conclude creando continuità con la prima serie animata del 1971, con Lupin che perde la testa per Fujiko e, nella sigla finale, diventa socio di Jigen.