Clark Kent llega desde el planeta Krypton durante una lluvia de meteoritos y crece junto a sus padres adoptivos, Jonathan y Martha, en la pequeña localidad de Smallville. Sus mejores amigos y compañeros de clase son Pete Ross, Chloe Sullivan y Lana Lang, una popular animadora que no sabe que Clark está enamorado de ella. Clark hace también amistad con Lex Luthor tras salvarle la vida, pero las cosas se ponen difíciles cuando Jeremy Creek, que ha pasado doce años en coma a causa de la lluvia de meteoros que trajo a Clark a la Tierra, vuelve a la vida con extraños poderes causados por una gran descarga eléctrica.

Clark descubre que Greg Arkin, un estudiante, ha sido atacado por un insecto afectado por radiaciones de kryptonita y está pasando por el ciclo de vida del animal: alimentarse, mutar de piel, reproducirse y morir, con Lana como su presa. El joven Superman tendrá que salvar a Lana sin desvelar que tiene superpoderes.

En contra de la opinión de su padre, Clark entra a formar parte del equipo de fútbol, donde descubrirá que el entrenador Arnold posee unos extraños poderes incendiarios a causa de la kryptonita que utiliza contra todo aquél que pueda evitar que su equipo gane. Mientras, Lex lucha con su padre por hacerse con el control de LuthorCorp.

Clark descubre y empieza a probar su visión de rayos x, siendo primero testigo de cómo su amigo Lex roba un banco y, después, descubriendo a una chica con una interesante habilidad para cambiar de forma que parece que pretende atacar a Lana.

Gracias a Lex, Clark tiene por fin una oportunidad para salir con Lana, pero la velada es interrumpida por Sean Kelvin, un asesino afectado por la kryptonita que sufre una hipotermia permanente y roba el calor de los cuerpos de los demás, y que esta vez tiene a Chloe.

Clark conoce a una mujer, Cassandra Carpenter, que tiene visiones del futuro, y Lex trata de utilizarla para conocer el suyo y para averiguar algo más del secreto de su amigo; mientras, un anciano descubre una fuente de juventud que le transforma en un adolescente y decide vengarse de los descendientes del jurado que hace años le mandó a la cárcel.

Clark tiene que salvar a Pete de una compañera de clase, Jodi Melville, que tras una dieta de vegetales afectados por la krytonita pierde peso mucho más rápido de lo normal y necesita saciar su apetito de la forma que sea. Mientras, Lex se acerca un poco más al secreto de Clark analizando restos del meteorito verde.

Earl Jenkis, antiguo empleado de Luthor Corp's, intenta demostrar que la extraña enfermedad que padece fue producida por los tóxicos que inhaló cuando trabajaba en el Nivel 3 de la fabrica utilizando unos potentes fertilizantes. Como quiera que Luthor niega la existencia del citado Nivel 3, Jenkisse encierra en la fabrica con Clark y sus compañeros como rehenes, circunstancia que el joven Kent aprovechará para descubrir la verdad.

La identidad secreta de Clark está en peligro cuando Sam Phelan, un policía corrupto, le ve usando sus poderes y le obliga a colaborar con él. Cuando Clark le traiciona, no está preparado para las consecuencias que su acción tendrá sobre él y su familia. Mientras, Lex recibe una sugerente oferta de su ex novia.

La obsesión de la adolescente Amy Palmer por Lex llega a ser peligrosa cuando un ataque a la mansión Luthor hace que Clark se enfrente a un enemigo invisible. Por otro lado, Clark está encantado de que Lana busque su compañía después de que, incomprensiblemente, Whitney la alejara de él.

Clark se sorprende cuando un magnate local de los pesticidas, cuyos poderes de persuasión han sido incrementados por la kryptonita, convence a Jonathan de vender sus tierras para construir en ellas una nueva planta. Clark se unirá al ermitaño local, Kyle Tipper, cuyo misterioso pasado guarda la clave del futuro de la ciudad.

Durante una tormenta eléctrica, Clark rescata a su compañero Eric Sumers de ella, pero les alcanza un rayo que transfiere todos los poderes de uno al otro. Al principio, Clark está contento de poder ser por fin un adolescente normal, pero después empieza a preocuparse cuando Eric empieza a utilizar sus nuevos dones para divertirse, poniendo a otros en peligro. Mientras, Lex está seguro de tener las pruebas definitivas de los superpoderes de Clark

Rociando con kriptonita líquida sus cuerpos, tres jóvenes delincuentes consiguen hacerse invisibles y, en ese estado realizar cuantas fechorías deseen.

Lex sufre, cuando regresa a Smallville un antiguo enemigo, las consecuencias de un escándalo de su pasado.

Clark debe resolver el enigma de la misteriosa flor Nicodemus, que tras infectar a los residentes de Smallville removiendo sus inhibiciones -Jonathan se convierte en un teleadicto, Lana intenta seducir a Clark y Pete trata de asesinar a Lex- los hace caer en un coma mortal.

Después de que Martha accidentalmente atropelle a un muchacho con su coche, los Kent lo cuidan hasta que puedan ubicar a sus padres, sin sospechar que el muchacho puede leer las mentes y ha descubierto los pensamientos secretos de Lex , Lana, Jonathan y Martha, lo que pone al secreto de Clark en peligro. Mientras tanto, Lex debe decidir si quiere tomar la oferta de trabajo de su padre para mudarse de nuevo a Metropolis.

Clark debe detener a un joven infectado con kriptonita que busca aliviar el sufrimiento de los ancianos y enfermos convirtiéndolos en cenizas. El padre enfermo de Whitney puede ser su próxima víctima. Mientras tanto, Lex está furioso cuando su padre envía a alguien a revisar los archivos financieros de LuthorCorp y este hombre revela la investigación secreta de Lex hacia Clark y su familia.

Clark ve la elección para presidente de la clase como una oportunidad para ser 'un chico normal', pero cuando sus contrincantes son sistemáticamente atacados por un enjambre de abejas, Clark sospecha que un candidato está eliminado la competencia uno por uno, y él es el próximo en la lista.

Clark se enfrenta a un enemigo inesperado cuando un talentoso estudiante de arte regresa a la escuela después de que un accidente le quitara el uso de sus manos pero le diera el don de la telequinesis; y está buscando venganza contra quien considera responsable. Mientras tanto, Lana se vuelve celosa tras ver a Clark con Chloe, y empieza a cuestionar su relación con Whitney.

Clark y Lana corren contra el tiempo para encontrar a una secuestrada Chloe, después de que una explosión le dé a Lana la habilidad para 'ver' a través de los ojos del secuestrador; y ve a Chloe siendo enterrada viva. Mientras tanto, Lex descubre la evidencia de que una nave espacial aterrizó en Smallville durante la lluvia de meteoritos.

Un masivo tornado acercará la sospecha a la cuidad de Smallville, cuando Clark intente buscar una pieza desaparecida de la nave espacial que le trajo a la tierra. Clark activará con destreza esa pieza estropeada, dándole este hecho las primeras claves para conocer su origen , de donde procede. Mientras tanto Lex vivirá dos experiencias que perturbarán su vida; su padre Lionel cerrará la planta y ordenará a Lex que regrese a Metrópolis, además Lex alquilará un reportero sospechoso para espiar las habilidades suprahumanas y la nave espacial que podría estar escondida en el sótano.

Clark rescata a Lana del tornado, y luego irá en busca de Jonathan y Nixon con la ayuda de Chloe y Pete. El estado de Lionel es severo, por lo cual Lex lo somete a una operación muy peligrosa.

Una ola de calor llega a Smallville, causando que Clark obtenga una nueva habilidad: La Visión de Calor. Lex contrae matrimonio con una hermosa mujer llamada Desiree Atkins (Krista Allen) que apenas conoce, ya que ella tiene el poder de controlar a los hombres mediante una dosis de feromonas mediante un beso. Lana toma una decisión importante con respecto a Whitney.

Por causa de que Pete descubre la nave espacial de Clark perdida entre el maizal, y luego de que el Dr. Hamilton (Joe Morton), ahora afectado por los meteoritos, la robara, Clark se ve obligado a contarle todo su secreto a su amigo. Hamilton busca apoyo del propio Lionel, ya que Lex se niega a ayudarle.

Clark adquiere un anillo, sin darse cuenta de que se trata de un fragmento de kriptonita roja. Pronto empiezan a aflorar los efectos secundarios, convirtiéndose en un hombre arrogante a quien no le importa nada.

Lana conoce a un admirador secreto llamado Byron Moore (Sean Faris), quien oculta algo que lo aleja del día; por eso acude a Clark por ayuda. Martha acepta un trabajo como asistente personal de Lionel.

Clark debe encontrar a un fenómeno con el don que Quitar la juventud de los demás para poder vivir. Los Kent viven con problemas económicos justo cuando William Clark, (George Coe) el padre de Martha llega a complicar las cosas. Mientras tanto, Lana descubre una antigua foto de sugiere que quizás su padre siga vivo.

Rachel Dunleavy llega a Smallville y reclama que Clark Kent es su hijo biológico con Lionel Luthor, por lo tanto el hermano de Lex Luthor y pide una comprobación de ADN. Mientras tanto, Lana Lang visita a Henry tratando de hallar a su padre biológico.

Clark Kent recibe la llamada desesperada de Ryan James, diciéndole que está siendo utilizado en un experimento en un hospital. Clark consigue salvarle pero es acusado por el tutor de Ryan, el doctor Garner, de secuestrar al niño.

Clark avisa a Lana y a Chloe de que no salgan con Ian Randall, pero creen que tiene celos y no comprenden el peligro que corren.

Mientras practica motocross con Pete, Clark se cae en una cueva y se encuentra con Kyla Willowbrook. La chica investiga algunas pinturas antiguas y misteriosas que hay en las paredes de la cueva. Ambos se enamoran de inmediato. Su abuelo y algunos ecologistas luchan contra la construcción de un edificio que destruirá las cuevas. Un lobo amenaza a un constructor y Clark cree que el jefe Indio es un mutante con el poder de transformarse en lobo. Lana recibe los resultados de la prueba de ADN.

Todo parece ir bien en Smallville. Clark y Lana están haciendo progresos y finalmente él tiene el valor suficiente para pedirle que vayan juntos al festival. Todo se complica cuando regresa Whitney, pero no parece el mismo y Clark empieza a investigar.

Lex descubre que su padre le está espiando y contrata a un profesional. Lionel y Martha son tomados como rehenes por unos criminales y cuando abren la caja fuerte, se descubre un gran secreto. La señora Kent descubre que su jefe posee algo importante sobre Clark.

Lionel Luthor es disparado dos veces en la mansión de los Luthor. Cuando encuentran a Jonathan Kent, borracho, con un arma en su mano y una botella de tequila en la otra, se convierte en el principal sospechoso. Todas las pruebas le acusan, pero Clark Kent cree en su inocencia y está dispuesto a demostrar que su padre no le disparó a Lionel.

Durante una fiesta en la cueva subterránea descubierta por Klya, el estudiante Travis muere. Pete Ross es picado por un parásito. Cuando Chloe y Clark acuden a la cueva, Chloe es picada y su comportamiento cambia radicalmente. Cuando Pete le pone una kriptonita roja en el bolsillo a Clark, los tres empiezan a comportarse de forma distinta y hieren los sentimientos de Lana.

Lex Luthor rescate a su hermano Lucas de una situación peligrosa y le trae a Smallville para que le ayude en una disputa comercial con su padre. Sin embargo, Lucas permanece del lado de Lionel. Lex Luthor se queda sin casa y es acogido por Jonathan y su familia, mientras Clark intenta resolver la situación.

Mientras ocultan la nave espacial en el sótano de la granja, Martha Kent aspira unas esporas desconocidas y enferma de inmediato. Es ingresada en el Hospital Central de Smallville bajo el cuidado de la doctora Helen Bryce, y los resultados de sus analíticas de sangre son enviadas al CDC. Los agentes del CDC van a inspeccionar la granja, por lo que Clark y Pete se apresuran en desplazar la nave. Clark inhala las esporas y enferma. Jonathan intenta dar con un tratamiento.

Clark tiene unos sueños extraños con la cueva. Cuando introduce su llave hexagonal en la pared de la cueva, decodifica los símbolos. Pronto entenderá la lengua de su planeta y encontrará un mensaje de su padre biológico.

Clark se pregunta muchas cosas sobre Cyrus, uno de sus compañeros de clase que utiliza rayos térmicos e investiga por su cuenta. Se pregunta si Cyrus proviene de Krypton. Mientras tanto, la doctora Helen Bryce se muda a la mansión de Lex, y se da cuenta de que su llave maestra abre todas las puertas excepto una.

Cuando Lana Lang es atacada por tres clientes bebidos, Clark Kent le defiende y hiere a los hombres. El nuevo Sheriff de Smallville le arresta. Uno de los heridos le denuncia al mentir y decir que sufrió heridas graves. Los Kent tienen que responder por los actos de su hijo y están a punto de perder la granja.

Clark es testigo del robo de un camión cargado de kriptonita. Cuando intenta detenerles, se da cuenta de que no puede con ellos porque son tan fuertes como él. Uno de ellos es un compañero de estudios, Eric.

Lana Lang se encuentra con su antigua amiga Emily Eve Dinsmore, que falleció hace seis años en un accidente, cuando tenía 10 años. El padre de Emily sufre un accidente y Lionel Luthor le visita en el hospital. Lana y Clark se dan cuenta de que Emily es el resultado de un experimento en LuthorCorp relacionado con la clonación acelerada. Mientras tanto, Lex y Helen planean casarse.

Lana Lang intima cada vez más con Clark. El doctor Fredrick Walden recupera la conciencia y repite siempre la misma frase: “el día llegará y él reinará en el mundo”.

Cree que Clark es una amenaza para la humanidad y se escapa de la institución mental, utilizando el enorme poder que ha adquirido, con la intención de matar a Clark.

Clark ha empezado a salir con Lana. Helen Bryce cancela su boda con Lex, pero después se da cuenta de que le quiere y se casan. Jonathan y Martha están entusiasmados al saber que Martha está embarazada. La memoria de Jor-El le habla a Clark, revelándole que debe abandonar Smallville, sus amigos y parientes y cumplir con su destino. Clark decide destruir la nave. La nave explota, causándole un aborto a Martha.

Tres meses después del último episodio, Lois Lane, la prima de Chloe Sullivan, conduce hacia Smallville para intentar que Clark Kent le ayude a hallar al asesino de Chloe. Después de ser alcanzada por un rayo, pierde el control de su vehículo y se encuentra con Clark, desnudo en un campo de trigo, con amnesia. Ella le lleva al Hospital de Smallville, donde se encuentra a Martha con Jonathan, que está en coma. Martha se lleva a Clark de vuelta a la granja, con la esperanza de que recupere la memoria, sin embargo, Clark está deshumanizado. Mientras tanto, Lana tiene novio en Paris y se lo está pasando muy bien con él.

El misterio que rodea la muerte de Chloe se complica cuando Clark y Lois investigan y descubren que Lex Luthor y el padre de Lois, el General Sam Lane están implicados. Lana regresa a Smallville después de percatarse de que el símbolo que apareció en su espalda en Paris también está en la pared de la cueva. Mientras tanto, Lionel Luthor se prepara para su juicio sobre asesinato.

Sin la aprobación de su padre, Clark se une al equipo de fútbol del colegio e inmediatamente le dan la posición de quaterback, después de que su anterior componente se peleara con el nuevo entrenador. Clark y Lois descubren que están envenenando al grupo con agua que contiene kriptonita, transformando al equipo en “perfectos”.

Los animadores de Smallville High utilizan una poción del amor, con kriptonita para cambiar el comportamiento de sus víctimas.

Clark conoce a un chico cuyo poder de velocidad supera el suyo, pero al joven le falta ser responsable de sus actos. Lex encuentra unos manuscritos que parecen un mapa kriptoniano.

Lionel Luthor, utilizando una de las piedras Kriptonianas, intenta intercambiarse el cuerpo con el de Lex, pero - sin querer – hace una transferencia con Clark, averiguando unos secretos, entre ellos, los poderes de Clark.

Un corredor de apuestas misterioso, con poder de manipulación, mantiene un efecto peligroso sobre Clark y sus amigos.

Clark y Lois preparan una fiesta sorpresa para el 18 cumpleaños de Chloe. Lana recibe un misterioso libro que perteneció a su familiar francesa, Isabelle, que fue quemada como bruja en el año 1600. A través del libro, Isabelle se hace con el cuerpo de Lana y resucita a otras dos brujas en los cuerpos de Chloe y Lois.

Lex es acusado del asesinato de una jóven, Clark se pone a investigar para probar su inocencia recurriendo a Lionel. Lionel jurando que ha cambiado ofrece su ayuda a Clark para llegar al fondo del asunto. Mientras tanto, Lana en uno de sus sueños sobre Isabelle Thoreaux ve a una mujer, que más tarde conocerá en persona y resulta ser la madre de Jason.

Después de una explosión en el laboratorio de LuthorCorp, los residentes en Smallville se infectan con una extraña toxina y viven sus peores pesadillas. Desesperado por encontrar una cura, Clark le hace una transfusión de su sangre a Lex y se queda asombrado al ver lo que hace con el antídoto.

Alicia Baker regresa a la vida de Clark y con la ayuda de la Kriptonita roja, consigue que ambos huyan a Las Vegas para casarse. Mientras tanto, Lana le propone a Jason que se acuesten juntos, en un intento de recuperarle.

Cuando Lana Lang es atacada en su apartamento y Jason Teague en su coche, por una entidad invisible, se cree que ha sido Alicia Baker, e incluso Clark desconfía de su inocencia.

El equipo de fútbol de la Universidad de Metrópolis intenta reclutar a Clark, pero él no está seguro de si debe aceptar, ya que es consciente de que cuenta con una ventaja en el campo. Mientras tanto, Lois se ve implicada en la muerte de un miembro del equipo y es arrestada por asesinato.

Uno de los dos potentes y entrenados perros robots bajo el mando de los hermanos Zack y Josh Greenfield se escapa y es atropellado por el coche de Lois Lane. Lois se trae al animal herido a la granja de los Kent, Clark se percata del secreto del animal y se siente unido a él.

El disco metálico le es devuelto a Clark después de la muerte de Virgil Swann. Al insertar el disco en la cueva, éste revela un mensaje de Jor-El que le dice a Clark que debe encontrar los cristales de Kripton. El mensaje le explica a Clark que si un humano une los cristales, podría destruir la Tierra, por lo que Clark se une a Lana, Lex y Jason para hallar uno de los cristales en China.

La hermana de Lois, Lucy, llega a la granja de los Kent después de escaparse de su internado en Suiza porque debía mucho dinero. Consigue la ayuda de Clark, pero no todo es lo que parece. Mientras, roban en el apartamento de Lana y sólo una cosa desaparece: el cristal del Conocimiento Kriptoniano.

Mientras lleva a cabo un experimento con kriptonita caliente en las instalaciones de Luthorcorp, el laboratorio explota y el lado malvado de Lex Luthor se separa de él. El malvado Lex controla al bueno y lo encierra en una habitación con una máscara de hierro como en la novela de Alejandro Dumas. Su intención es extender el mal entre Lana, Clark, Chloe y Lionel.

El día antes del baile, Dawn Stiles tiene un accidente de coche y se estrella contra un montón de rocas de meteoritos. Su espíritu se separa de su cuerpo, pero rápidamente se percata de que pueda habitar el cuerpo de otras personas. Primero utiliza a Martha Kent, después a Lana, Lois y finalmente a Chloe, que alucina cuando es nombrada del Reina del Baile.

Después de robar el Talón, Kevin Grady es perseguido por Clark. Intentando escapar, Grady borra temporalmente la memoria de Clark y Chloe le ayuda a proteger su secreto y a recuperar su memoria.

En mitad de la noche, en la carretera, una mujer joven acude a maternidad para dar a luz cuando de pronto explosiona. Lana Lang y Clark Kent circulan por la misma carretera y se encuentran con un bebé, en un cráter creado por la explosión. Se llevan al bebé al hospital y la familia de los Kent lo acogen temporalmente. Lana y Clark le ponen el nombre de Evan y, al día siguiente, Evan se convierte en un adolescente.

El último día de Instituto en Smallville, el frustrado fotógrafo del Torch, Brendan Nash, se siente rechazado por las universidades y decide abducir a algunos compañeros para quedarse para siempre con ellos, en una réplica del colegio. Utiliza su poder del Toque Medusa y se lleva a Lana Lang, Chloe Sullivan y a otros compañeros.

Cuando Lana mata a Genevive Teague con uno de los Cristales del Conocimiento Kriptoniano, pone en marcha un evento cósmico que envía meteoritos hacia la Tierra y Smallville. Temiendo que él está unido a estos meteoritos, Clark se marcha a hablar con Jor-El. Jor-El le informa que su única esperanza es la de reunir los cristales del conocimiento en la cueva. Con el tiempo en contra, Clark se desplaza hacia donde se encuentran los otros dos cristales.