V roce 2552 bojují lidé na planetě Madrigal za nezávislost na Zemi, ale osudové setkání s mimozemšťanem Covenantem vše zkomplikuje. Do boje se zapojí Master Chief John 117 a jeho supervojáci "Sparťané". Po bitvě se Master Chief vydává na svou domovskou planetu Reach s přeživším z Madrigalu a záhadným předmětem, který na planetě objevil. Kontroverzní rozkaz však přiměje Johna pochybovat o své misi i o sobě samém.

John vezme Kwan Ha ke starému příteli z výcviku a dozví se více o záhadném artefaktu, který chtějí Covenanti a Makee za každou cenu získat. S rostoucí hrozbou mimozemšťanů má Dr. Halseyová plán, jak se vypořádat s Johnovým nepředvídatelným chováním.

Po návratu na velení flotily se John vrací k Dr. Halseyové a objevuje tajemství ve své vlastní paměti. Dr. Halseyová mu implantuje klon své umělé inteligence - Cortanu, aby lépe mohla řídit jeho počínání. Makee se vydává na cestu za získáním artefaktu. Kwan se chce vrátit na Madrigal. John s Cortanou vyjme tlumící peletu a náhle objevuje nové pocity, které mu přináší i staré vzpomínky na dětství. Přesvědčí Dr. Halseyovou o existenci druhého artefaktu a k cestě na planetu, kde prožil své dětství, kde chce zjistit o těchto artefaktech více informací.

Tým Dr. Halseyové se vydává na planetu Eridanus II, kde prožil John své dětství a chtějí v jeho vzpomínkách pátrat po záhadném artefaktu. Kwan Ha se mezitím pod ochranou Sorena vydává zpět na Madrigal, aby hledala zbytky oddaných bojovníků jejímu otci. Na Madrigalu nejde vše podle plánu a Kwan a Soren se dostávají do nejedné nebezpečné potyčky. Na Eridanu II. mezitím John - Master Chief najde dům svých rodičů a ve vzpomínkách si uvědomuje nové skutečnosti i o Dr. Halseyové. Na domovské základně se mezitím další členka Sparťanské gardy pouští do svého vlastního experimentu a vyjímá si také ze zad peletu omezující její citlivost. John si vzpomene a nakonec zavede Dr. Halseyovou ke druhému, mnohem většímu artefaktu.

John tápe ve své paměti po vzpomínkách na Eridanus II. Ví, že Dr. Halseyová mu lže, jelikož si vzpomene, že to právě ona ho unesla od rodičů. Kwan a Soren jsou na Madrigalu na útěku před armádou správce Vinshera. Soren se chce vrátit na svou planetu, ale Kwan to nechce vzdát. Při uvolňování většího artefaktu z kamene tento odešle signál, který zachytí přístroje Covenantů. Vydají se artefakt získat a válka mezi lidmi a Covenanty opět nabírá na síle. Po vyhraném boji mimozemská loď zanechává na místě Makee, která se tak setkává s Master Chiefem - Johnem 117 - Démonem.

Přeživší z bitvy se vracejí na Reach. John konfrontuje Dr. Halseyovou se lhaním o jeho minulosti. Zdá se, že nový vězeň zná Johna lépe než on sám. John, odhodlaný více porozumět, se obrátí zpět k záhadnému artefaktu, který mu ukazuje něco opravdu překvapivého.

Cesta Kwan za odhalením „skutečného poslání“ její rodiny ji zavede do pouští Madrigalu.

John a Makee se smiřují se svou společnou vizí; Halseyová musí zachránit svou misi.

John-117 vede Sparťany na sebevražednou misi, aby našli Halo a zachránili lidstvo.