シカゴ次期市長のケルトンが遺体で発見され、犯罪捜査を担当する特捜班。ボイトがケルトンに恨みを持っていたことや、犯行時刻頃にボイトの車がケルトンの家付近を通っていることから、ボイトに容疑の目が向けられる。更にケルトンの殺害に使われた銃の線条痕から、警察が過去に押収した銃であることが判明し、その事件の担当刑事のなかにボイトの名前があったことでボイトが第一容疑者となってしまう。

アトウォーターは麻薬の売人ダリウス・ウォーカーの逮捕に向けて潜入捜査中だ。ウォーカーの組織の幹部が何者かに殺され、カネを奪われたことを知る。仲介人のラテン・プレイヤーズの犯行かもしれない。だとすれば、ウォーカーは新しい仲介人を探すはずだ。そこでジェイが仲介役として、部下のアンドレを通じてウォーカーに取引をもちかけるも、断られてしまう。

特捜班に配属されたバネッサ・ロハス巡査。アトウォーターとコーヒーを飲みに行った矢先、車両強盗が発生、２人で対応するがロハスは応援を呼ばず、犯人の１人に逃げられ、もう１人を追うがその男は鉄筋に刺さって死んでしまう。アントニオがプエルトリコへ異動となり、ボイトはアプトンにロハスとパートナーを組ませ、評価するよう求める。

≪クロスオーバー・エピソード≫未知の恐ろしい病原菌に市民が次々に感染し、街はパニックになる。シカゴ消防署には通報が殺到し、医療センターにも不安に駆られた患者が押しかける。そんな中、セントラルシカゴ大学のラボで火災が発生。感染症の研究をしていたセルドン博士も救出される。セルドンは、感染症専門家として疾病対策センターに協力を申し出、シカゴ医療センターで治療薬の開発を手伝うことになったが…。

連続住居侵入事件の捜査に出かけようとしたルゼックは新人警官のリービンズにぶつかられ、コーヒーをこぼす。その際、リービンズを厳しく咎める指導巡査のワーナーのやり方に疑問を持つ。発砲事件の一報で現場へ駆けつけたルゼックとアトウォーター。撃たれたニコライはブルガリア語で「クピ・シ・スヴェシティ」と言い残し、息を引き取る。

ギャンググループ、ハスラーズの隠れ家に強盗が入り、薬物、銃、現金が奪われた。無線連絡を受けていち早く現場に駆けつけたジェイは、９歳の少年２人が射殺されているのを発見し、強い怒りを抱く。少年の１人は、ハスラーズのリーダー、カリームの甥だったため、カリームは捜査協力を約束。一方、本部長代理は早期解決に向けて、最先端の顔認証ソフトの使用を強く推奨した。

少年が撃ち合いどちらも死ぬという事件が発生。少年は普通の麻薬よりもはるかに強力なカルフェンタニルを売っている時に、シマを争う相手の少年と鉢合わせしたのだ。クロフォード本部長代理は現場がダリウス・ウォーカーのシマ付近であることから、ボイトにダリウスを利用して捜査するよう命じる。ダリウスに情報屋としての仕事を命じたボイトは、カルフェンタニルをさばいているのがブック・バーという男だという情報を得る。

麻薬の売人を追跡中、バージェスが女性の遺体を発見。頭部を鈍器で複数回殴打されていた遺体は、８年前に失踪した女性アリーだった。手足には拘束を示す傷痕もあり、両親の話からも、男に誘拐されていたらしいことが分かる。やがて現場近くの防犯カメラの映像から、第１容疑者としてロペスという売人が連行される。ところがロペスは自分はアリーを助けようとしたのだと言い…。

マーカス・ウエストを誤認逮捕し刑務所で死なせた自責の念をぬぐえないジェイは、素性を隠してマーカスの妻アンジェラと息子ボビーを支援していた。アプトンはそのことに気づいてやめるよう促す。イングルウッドでホゼ・サンティアゴという男が拷問されて殺され、捜査が始まるが、ジェイは用があると言ってその場を去り、アンジェラの家へ。しかしそこで何者かに襲われる。

アンジェラに撃たれたジェイは医療センターに急搬送される。ボイトは警察官の殺害未遂容疑でアンジェラを逮捕するが、アンジェラは警察が夫にしたことを世間に公表すると脅す。そんな中、ボイトは本部長代理から強盗殺人事件の捜査を任かされる。本来なら強盗殺人課の出番だが、凶器が軍用列車から盗まれたアサルトライフルであったことから声がかかったのだ。

病院で胎児の姿と心音を確かめたバージェスはルゼックの地元カナリービルへ。その時近くの店が何者かに襲撃され、駆けつけた２人は店主を救出。犯人は覆面の２人組で、盗みはしておらず店を破壊し差別的なことを言っていたと分かる。ジェイが署に戻るが、まだ完全復帰ではなく捜査に出られない。捜査を始めた特捜班の下にさらなる襲撃の知らせが来る。

妊娠に伴う職務軽減のため危機管理局で緊急通報の電話応対をするバージェス。女性から怯えた息遣いだけの通報があり、パトロールを向かわせるが、暴力のような音がして通話が切れる。気になったバージェスは対応した２人のパトロール警官と話すが、２人は住人夫婦に不審な様子がなかったために帰ったと言う。どうしても気になるバージェスはプラットに同行を頼み当該マンションへ。

ロハスは旧知の仲のソーシャルワーカー、ベンから、ロベルトいう名のホームレスの捜索を頼まれたが、ロベルトはゴミ箱の中で、無残な他殺体となって発見される。しかし、犯人捜しをする中で、被害者と親しかったサミーという青年と知り合い、彼の証言から事件は少しずつ解決の方向に進んでいく。そしてついにサラザールという男にたどり着いた。

火災現場に駆け付けたボイトたちはショーン・ローマンと再会。ショーンはバージェスに、サラが売った薬物で過剰摂取の死者が出たら殺人になってしまうために署に行かなかったのだと告げる。火災を起こしたトラビスは重症で病院に運ばれる。その後、恋人が死んだのはローガン・ピーターズのせいでその責任を取らせるために火をつけたと供述。しかし、ピーターズの行先は分からない。

消費者金融が強盗に襲われ、ジェイとアプトンが駆けつける。強盗犯の１人が撃った弾で通行人が負傷。ジェイが対応している間に２人組の強盗犯は待機していた車で逃走した。ジェイは、負傷者を助けようとしていたミシェルという女性に話を聞き、連絡先を教えてもらう。ところが、その後の捜査で、ミシェルが供述と異なる動きをしていたことや、ジェイに伝えた連絡先や苗字が偽りであったことが判明する。

公園でローリン・エイバーズ・ギャングのボス、ブルックス・キャンベルが銃撃を受けて殺され、ウィラという10歳の少女が流れ弾に当たって重症を負う。駆けつけたボイトは応急処置を行う。捜査を引き継ごうとする殺人課のポール・ステイプルズを、自分が介抱したのだと言って追い払ったボイトは捜査を開始する。

麻薬密売組織のボス、ガエル・ロドリゲスは残忍な殺人者でもあるが抜け目がなく決して警察にシッポをつかませない。そこで特捜犯はガエルの右腕であるＴＪに接触を試みる。その捜査中にロハスは元彼のルイスと会う。潜入がバレないようにキスをしてその場をなんとかやりすごし、その間にアトウォーターがＴＪとの取引をまとめる。

ルゼックは交際中のシェリが勤めるバーの外で女性が誘拐されるのを目撃、追跡するが事故を起こす。捜査を始めた特捜班。誘拐された女性はバーの客ではなかったことが分かるが、客がバーの前で録った動画に映り込んでいたことからシャーロット・ヘンズローという人物だと分かる。父親は家具会社のＣＥＯウェード・ヘンズロー。ボイトはウェードを訪ねてシャーロットが誘拐されたことを告げるが…。

アトウォーターは銃の密売組織に接触中に、おとりの取引現場で、去年自分と因縁のあった白人警官トム・ドイルと遭遇する。今は刑事に昇格していたドイルも、同じ組織に潜入していたのだ。エリア・サウス署のケニー・ノーラン巡査部長はボイトに合同捜査を提案し、ドイルとアトウォーターも一旦休戦を宣言。そして見事に密売組織のボスを逮捕した。ところが、祝杯をあげに２人がバーに向かう途中…。