저명한 산부인과 의사 윌리엄 마스터스와 그의 조수인 싱글맘 버지니아 존슨은 인간의 성생활에 관한 획기적인 연구를 시작한다.

빌은 연구를 위해 유곽으로 가고, 이곳에서 버지니아 없이는 아무것도 할 수 없다는 것을 알게 된 그는 다시 버지니아를 고용한다.

버지니아가 새로운 여성 의사의 채용에 화를 내자, 빌은 사창가에 대한 그들의 연구 결과가 위태로워질까 걱정한다.

어린 시절 트라우마를 회상하던 빌은 가장으로서 자신의 능력을 의심한다. 버지니아는 전 연인으로부터의 예상치 못한 방문에 놀란다.

빌은 어린 시절 기억으로 괴로워하고, 하스는 비위를 맞추기 위해 스컬리의 10대 딸과 연애를 시작한다.

빌과 리비가 유산에 대처하는 동안, 성적으로 충족되지 못한 마가렛 스컬리는 여성의 성적 반응에 대한 버지니아의 새로운 연구에 자원한다.

결혼 생활과 버지니아의 관계 사이의 균형을 지키려는 빌. 강도가 스컬리를 폭로하겠다고 협박하고 마가렛은 다른 남자를 만나기로 한다.

빌과 버지니아는 연구를 촬영해 기록하려 함에 따라 논란을 불러 일으킨다. 마가렛 스컬리와의 관계가 끝나면서 바튼에 대한 진실이 드러난다.

성적 행위 촬영으로 인해 빌과 버지니아의 연구에 관심이 쏠리고, 한편 빌의 어머니는 그들의 사적인 관계에 대해 염려한다.

실험 참여자가 임신하자 빌과 버지니아의 사이에는 금이 생기고, 마가렛 스컬리는 마침내 바튼에 대한 진실을 발견한다.

버지니아는 드파울 박사와 연구를 진행하고, 이에 따라 빌은 혼자 일하게 된다. 하스는 버지니아의 전 연인과 예상치 못한 조우를 하게 된다.

빌은 동료들에게 처음으로 자신의 연구를 발표하다가 격분한다. 한편 스컬리는 마침내 마가렛에게 자신의 비밀 생활에 대해 털어놓는다.

마스터스의 프레젠테이션의 여파는 산부인과에서 해고된 것에서 그치지 않는다. 새로운 아기를 키우는 게 걱정된 리비는 마스터스에게 다른 직업을 얻어보라고 종용한다.

마스터스는 베티가 돈을 뜯어내려 하자 메모리얼 병원에서 새로운 일을 시작하고 그의 보스는 존슨 대신 자신이 뽑은 비서를 고용하라고 강요한다.

마스터스는 성별이 모호한 생식기를 가진 아기의 분만을 돕는다. 마스터스는 아이의 부모에게 외과 수술로 아이의 성별을 정하려 하지 말아 달라고 당부한다.

랭햄은 마스터스와 존슨이 호텔 방에서 나오는 것을 목격하고 드폴에게 말해 존슨을 해고 위험에 빠뜨린다. 마스터스가 존슨을 조수로 데려오려 하자 병원장은 거절한다.

마스터스는 흑인 병원에서 유일한 백인 의사로 일하면서 새로운 연구를 계속해 나간다. 코랄의 동생 로버트가 코랄을 함부로 대한 리비에게 따지러 찾아온다.

헨드릭스가 흑인을 실험 대상으로 쓰는 것을 금지하자 마스터스는 흑인의 성적 고정관념을 미끼로 기자와 접촉한다. 드폴은 존슨에게 화학 치료를 중단할 것을 강요한다.

마스터스는 존슨이 다른 남자들과 계속 관계를 맺고 있는 것을 알게 된 후, 둘의 연구를 중단한다. 마스터스는 여러 돈을 합쳐 그의 새로운 클리닉을 유지하려 한다.

마스터스는 부부와 자신의 관계를 밝히지 않은 채 불임 부부를 치료한다. 존슨은 마스터스와 함께 한 연구가 성기능 장애가 있는 사람들을 도울 수 있음을 깨닫는다.

가족과의 식사 시간에서 과거를 추억하던 마스터스는 아버지 이야기를 꺼낸 프랭크에게 화를 낸다. 버지니아는 정신과 의사의 조언을 얻기 위해 환자 행세를 이어간다.

마스터스의 성적 문제를 알게 된 존슨은 치료법을 찾을 수 있을 희망을 본다. 경쟁 연구를 알게 된 마스터스는 홍보 전문가를 불러서 연구의 브랜드화를 준비한다.

방송국 제작진이 성기능 장애를 치료하는 마스터스와 존슨을 취재한다. 마스터스는 이 홍보가 시기상조이며 자신이 TV쇼에 출연하기에 적합하지 않다고 느낀다.

다큐멘터리의 초반 편집본이 흑인을 지우고 백인을 내세운 것을 본 마스터스는 당황한다. 존슨은 양육계획을 지키고자 이사를 감행하지만 오히려 역풍을 맞는다.

성 혁명의 최전선에 선 마스터스와 존슨은 마침내 오랜 연구의 결과를 발표하려 한다. 언론과 처음으로 마주한 둘은 여름 휴가를 회상한다.

마스터스와 존슨의 연구에 관한 책 출간일이 다가오고, 그들의 첫 기자 회견의 충격이 그들의 세상을 흔들기 시작한다. 빌은 유명한 불임 환자를 전담하게 된다.

마스터스와 존슨의 책이 발매되고, 둘은 처음으로 수많은 이들의 평가를 받는 위치에 놓인다. 긍정적인 평도 많지만, 일반 대중의 반응이 연구실에 불안감을 불러온다.

마스터스가 어떻게 하면 책을 더 팔 수 있을지 고민하고, 존슨은 베트남에 있는 아들의 건강이 염려되기 시작한다. 스컬리와 그녀의 새 남자친구가 도움을 요청한다.

존슨은 부모님에게 비밀을 들킬 위험에 처한다. 마가렛의 파격적인 동거가 밝혀지고, 마스터스는 예전 동료들과 조우한다.

마스터스와 존슨은 스타덤에 올라 커플 행세를 하지만, 이면에는 각자의 파트너를 되찾기 위해 안달한다. 테사는 에드나와 버지니아의 어릴 적 관계를 알게 된다.

존슨과 로건의 관계는 꽃이 피고, 존슨은 고릴라의 짝짓기를 도와주기로 한다. 베티는 아이가 갖고 싶어 정자은행을 찾아간다. 리비와 폴은 아파트에서 여유를 찾는다.

존슨은 로건과의 관계에 대해 거짓말을 하고, 마스터스는 논란이 되고 있는 대리모 프로젝트를 맡게 된다. 베티와 헬렌은 임신을 위해 랭햄의 힘을 빌리기로 한다.

연이은 슬픈 사건에 리비는 폴을 친구에게 소개하며 자신의 감정을 숨기려 한다. 마스터스는 대리모 프로젝트의 첫 남성 참가자로 자원한 레스터와 연구를 진행한다.

마스터스의 실험 참가자인 노라와 레스터가 실험 과정에서 실수하자 존슨은 실험을 반대한다. 리비의 생일이 다가오자, 그녀의 두 남자가 그녀를 위해 최선을 다한다.

마스터스, 존슨, 로건, 그리고 그의 아내는 뉴욕에 모여 고통스러운 저녁 식사를 함께한다. 커플들은 식사 전과 판이하게 달라진 관계와 함께 의견 충돌이 난무한다.

세인트루이스로 돌아온 마스터스와 존슨은 평생의 연구가 위기에 처한 걸 알게 된다. 새로운 책 출판을 앞둔 데다가 대중의 시선은 곱지 않으니 엎친 데 덮친 격이다.

마스터스와 존슨은 서로가 없는 세상에서 목적을 찾으려고 연구에 매진하지만 생활은 무너져간다. 결혼 후 처음 혼자가 된 리비는 예상치 못한 곳에서 해답을 찾는다.

마스터스와 존슨은 과거를 뒤로하고 우선은 점점 확장되고 있는 클리닉에 열중하기 위해 그들의 새로운 파트너에게 의지한다.

마스터스와 존슨은 새로운 직원들이 커플이라는 것을 눈치채지 못하고 각자 연구를 시작한다. 리비는 곧 있을 마스터스의 형사 재판에서 증인으로 출두하게 된다.

존슨은 다가올 상황을 모른 채 낸시와 아트가 초대한 홈파티에 응한다. 리비는 성적인 방법으로 마스터스와 화해할 기회를 찾는다.

마스터스와 존슨의 형사 재판이 진행되고, 존슨은 출판 계약을 지켜내기 위해 뉴욕으로 향한다. 아트와 낸시는 직장에서 그들의 대화가 녹음된다는 걸 알게 된다.

존슨과 낸시가 마스터스로부터 관심을 얻기 위해 경쟁한다. 리비는 자신이 다시 연애 상대를 찾고 있단 걸 시인한다. 헬렌의 진통이 시작된다.

존슨은 마스터스에게 전국 각지에서 생겨나고 있는 지저분한 섹스 클리닉을 모두 폭로해야 한다고 주장한다. 베티는 딸의 양육권을 얻기 위한 계획을 구상한다.

존슨과 떠난 경쟁 클리닉 조사에서 마스터스는 옛 연인과 재회한다. 낸시는 그들이 자리를 비운 틈을 타 아트와 둘만의 클리닉을 열기 위해 수를 쓴다.

존슨의 부모님이 세인트루이스를 깜짝 방문하고, 낸시와 가이는 연구를 시작하는 데에 여러 가지 어려움을 겪게 된다.

개인적으로도 공적으로도 일이 틀어지기 시작하고, 급기야는 마스터스를 찾아온 과거의 인연이 결혼 계획을 위기에 빠트린다.