정체불명의 외계인 가우나에 의해 태양계가 파괴되고, 간신히 살아남은 인류는 거대한 성간 우주선 '시도니아'를 타고 여행을 떠나야만 했다. 그 항해로부터 약 1000년 후--. 시도니아의 지하에서 할아버지에 의해 조용히 자란 타니카제 나가테는 할아버지의 죽음 이후 식량이 떨어져 지상으로 나오자 쌀 도둑으로 체포되고 만다. 이 때 그를 구해준 것은 시도니아호의 선장이었다. 그녀의 보호 아래 인간형 거대 갑옷인 모리토의 조종사 훈련학교에 입학하게 된 나가테는 할아버지가 아닌 처음 보는 다른 인간들과 교류하게 된다. 그리고 옛 영웅이 타고 다녔다는 17식 모리토 시라츠키 츠구모리(継衛)를 받아 첫 임무를 맡게 되는데, ...... 100년 만에 모습을 드러낸 가우나를 만나게 된다.

자원 채굴 임무를 받고 소행성으로 출격한 훈련생들. 임무는 간단할 것 같았지만 ...... 갑자기 채굴 지점에 가우나가 나타나 훈련생들을 공격해 온다. 가우나의 일격에 나가테는 심폐정지 상태에 빠지고, 야마노 에이코는 포식당하고 만다. 가우나를 조금이라도 멀리 떨어뜨리기 위해 시도니아에 탑재된 중질량포의 발사를 명령하는 함장. 동시에 의식을 되찾은 나가테가 가우나에게 반격하기 시작하지만, 착탄까지는 시간이 없다. 착탄 직전, 손을 내밀어준 것은 시즈카였다. 그녀에게 구출되어 무사히 시도니아로 돌아온 나가테는 가우나의 위협을 실감하고 결의를 새롭게 다진다.

시도니아의 축제, 중력제가 절정을 맞이한다. 아카이 토벌대의 멤버는 모리토의 모의전인 ｢중력배｣에서 쿠나토에 승리하고, 나가테와 호시지로는 축제를 즐기고 있었다. 각자 중력제를 즐기는 가운데, 나가테의 존재가 모리토 조종사들에게 큰 영향을 미치기 시작한다. 시도니아 최강의 아카이 토벌대는 나가테의 전투 방식을 참고하고, 쿠나토는 ｢시라츠키｣를 받은 나가테를 질투하며, 이자나와 유하타는 그런 나가테에게 끌리게 된다. 한편, 먼저 배척한 가우나에 대해 아카이 토벌대가 이틀 후 출격한다고 한다. 나가테는 아카이 일행에게 해수층으로 초대받아 출격 전의 시간을 보낸다. 그리고 다음 날, 드디어 가우나와의 교전이 시작되고 .......

아카이 토벌대에 찾아온 비극은 선내에 큰 충격을 안겨주었다. 고바야시 함장은 다시 한 번 중질량포에 의한 가우나의 배척을 명령하지만, 가우나는 중질량포를 회피할 뿐만 아니라 시도니아로 진로를 돌린다. 고바야시 함장은 가우나와의 접촉을 막기 위해 시도니아를 비스듬히 가속하여 회피하는 행동을 선택한다. 하지만 긴급 가속은 선내의 중력 제어를 상실시켜 거주 구역과 훈련생들에게 큰 피해를 입혔다. 가우나가 다시 접근하는 가운데, 나가테등 4명의 훈련생들은 표류하는 ｢카비자시｣를 회수하기 위해 이동한다. 무사히 회수가 완료된 것처럼 보이는 순간, 가우나는 강력한 헤이그스 입자포를 나가테 일행을 향해 발사한다. 나가테 일행의 기체가 크게 손상되어 절체절명의 위기를 맞는다.

가우나의 공격으로 호시지로기가 대파된다. 호시지로는 가까스로 탈출하지만 우주를 표류하게 된다. 호시지로를 구하고 싶은 나가테는 사령부의 명령을 어기고 홀로 호시지로를 찾으러 떠난다. 얼마 후, 나가테는 호시지로의 탈출 포드를 발견하지만, ｢시라츠키｣의 헤이그스 입자가 고갈되어 두 사람은 함께 표류 생활을 하게 된다. 폐쇄된 공간에서 할아버지 사이토 히로키에 대한 추억을 이야기하는 나가테, 두 사람의 거리는 조금씩 좁혀지지만, 마침내 물이 바닥을 드러내고 ... 한편, 시도니아에서도 고바야시 함장과 히야마 라라는 600년 전 히로키와 함께 가우나를 토벌했던 기억을 떠올린다.

256기의 ｢모리토｣에 의해 구출된 나가테와 호시지로. 시도니아로 돌아온 나가테는 영웅 대접을 받으며 쿠나토, 호시지로, 호노카 엔과 함께 정식 조종사로 임명된다. 앞선 전투에서의 활약이 크게 인정받은 것이다. 임명식에서 쿠나토와 화해하고, 네 사람은 새로운 동료로 ｢장위｣를 구성하게 된다. 한편, 나가테는 자신의 처지에 의문을 품기 시작하며 고바야시 함장에게 의문을 제기하지만, 함장은 시도니아의 기사가 되어 달라는 말만 남기고 취임식장을 떠나고 만다. 함장 곁을 떠난 나가테는 호시지로와 함께 해중부유조를 즐기며 서로의 거리를 좁혀가는데.. 시도니아의 항로에 새로운 가우나가 출현해 출격해야 하는 상황이 발생한다.

보도를 통해 호시지로의 전사 소식을 접한 나가테는 연결형 가우나와의 전투기록을 열람하러 간다. 나가테, 호시지로, 쿠나토, 호노카 엔 4인에게 주어진 임무는 12개의 폭파 말뚝을 일제히 폭파해 꼬리를 자르는 것이었다. 하지만 쿠나토의 계략으로 나가테의 말뚝만 먼저 폭파되고, 꼬리 절단은 실패한다. 당황한 나가테에게 가우나의 촉수가 습격해 온다. 그런 그를 목숨을 걸고 구해준 것은 호시지로였다.. 모든 것을 떠올린 나가테는 방에 틀어박히게 되지만, 라라와 이자나의 농담으로 조금씩 기운을 되찾아간다. 한편, 사령부에서는 부사령관이 된 유하타가 첫 번째 작전을 수행하려 한다. 그 작전은 앞서 연결형 가우나와의 전투에서 놓친 본체가 숨어 있을 것으로 추정되는 행성의 파괴였다.