2043년, 인류 대부분이 전염병으로 죽은 암울한 세상이다. 인류의 멸망을 막으려면 전염병이 시작되는 걸 막아야 한다. 그 근원을 알고 있는 바이러스학자를 찾기 위해 한 남자가 과거로 시간 여행을 떠난다.

12 몽키즈 부대의 정체를 알아내기 위해, 콜은 원숭이 그림을 그린 정신병 환자를 찾아 과거로 떠난다. 정보를 쥔 환자 제니퍼는 정신이 온전치 않은 상태로 이야기를 쏟아 낸다. 한편, 레일리 박사는 콜의 임무에 더 깊숙이 관여하게 된다.

콜과 레일리 박사는 마침내 나이트 룸에 들어가지만 먼저 와 있던 12 몽키즈 부대와 맞닥뜨린다. 12 몽키즈는 콜과 레일리를 가두고 바이러스가 든 금고를 열기 시작한다. 지구의 종말을 막으려면 놈들을 막아야 한다.

콜은 눈앞에서 캐시를 놓치고 2043년으로 돌아가지만 정반대로 뒤바뀐 현실에 혼란스러워한다. 한편, 악당들의 손에 잡혀간 캐시는 정체불명의 방에 감금당하고, 12 몽키즈 부대는 캐시를 이용하기 위해 음모를 꾸민다.

2017년 체첸에서 정신을 차린 콜은 이미 전 세계로 전염병이 퍼진 것을 보고 망연자실한다. 그 혼란스러운 틈에 콜은 자신을 찾아온 미군에 이끌려 미국으로 향한다. 존스는 콜을 되찾기 위해 위험한 선택을 하고, 램지는 엘레나와 샘과 함께 스피어헤드를 빠져나온다.

램지는 엘레나와 아들을 지키기 위해 스플린터 프로젝트를 위협한다. 에런과 캐시는 일상적인 삶을 살다가 뜻밖의 인물을 마주치면서 아직 바이러스가 세상에 존재한다는 사실을 깨닫고 혼란에 빠진다.

콜은 1987년 도쿄로 마지막 시간 여행을 떠난다. 릴런드 고인스가 유해를 사지 못하게 저지하려고 하지만 램지의 방해로 실패한다. 콜과 벌인 소동으로 도쿄 교도소에 갇힌 램지는 자신의 정체를 아는 누군가로부터 편지를 받는다.

콜이 2015년으로 이동하면서 목숨을 잃을 위기에 처하자, 캐시는 콜을 살리기 위해 젊은 존스에게 찾아가 도움을 구한다. 한편, 에런은 사랑하는 사람을 지킬 수 있는 방법을 찾기 위해 위험을 감수하기로 결심한다.

콜과 레일리 박사는 에런을 신문한 끝에 12 몽키즈의 일원이 마크리지 투자자라는 걸 알게 되고, 마크리지의 새 대표가 된 제니퍼 고인스에게 단서를 얻어 뜻밖의 인물과 마주한다. 한편, 시설에 남은 존스는 마지막이 될지도 모를 적의 공격을 받는다.

콜과 램지는 12 몽키즈 부대에 쫓기며 흐트러진 관계를 회복한다. 레일리는 2043년의 연구실로 보내지면서 존스와 재회하고, 메신저의 계획을 무너뜨리기 위해 디컨을 자기편으로 만들기로 결심한다.

2016년에 제니퍼를 찾아 바이러스 확산을 막은 콜은 뜻하지 않게 2016년에 남게 되고, 어떻게든 2044년으로 돌아갈 방법을 찾다가 놀라운 사실을 발견한다. 한편, 존스와 레일리 박사는 역사가 바뀐 것을 확인하고 달라진 2044년의 현실을 마주한다.

콜과 레일리 박사는 사진 속 1944년으로 시간 여행을 떠나 메신저들을 추적한다. 두 사람은 메신저들의 살인을 막으려 했지만 실패하고, 시신이 있던 곳에서 낯익은 광경을 목격한다. 한편, 존스 박사는 시설 내 안정을 위해 램지를 내보내기로 한다.

존스는 과거에 갇혀 있는 콜과 캐시를 구하려고 어쩔 수 없이 램지에게 도움을 구하고, 궁금증을 해결하기 위해 위험을 무릅쓰고 도터스를 찾아간다. 한편, 램지는 1944년으로 떠나자마자 뜻밖의 사고를 당하면서 궁지에 몰린다.

프라이머리를 죽이려는 메신저를 막기 위해, 캐시는 2016년의 제니퍼를 찾아 시간 여행을 떠난다. 제니퍼를 통해 또 다른 프라이머리를 알아내려 했지만, 몽키즈에 납치되고 만다. 한편, 2044년에 남은 콜은 램지와 함께 디컨을 시설에서 몰아낼 계획을 짠다.

콜과 램지는 1975년으로 떠나 메신저들로부터 프라이머리를 지키기로 하지만, 문제의 프라이머리가 악명 높은 연쇄 살인범이라는 사실을 깨닫고 고민에 빠진다. 한편, 캐시는 호텔에서 제니퍼를 돌보다가 뜻밖의 인물과 마주친다.

캐시는 2044년으로 돌아와 목격자를 본 사실을 보고하고, 계속해서 목격자의 환영에 시달린다. 한편, 기계를 점검하던 중 기계가 갑자기 통제 불능 상태에 빠지고, 누군가 부품을 일부러 고장 냈다는 사실이 밝혀진다.

콜은 2020년으로 떠난 캐시를 뒤쫓아 과거로 스플린터하고, 캐시는 존스의 부탁을 받고 과거의 스피어헤드에서 젊은 존스를 죽이지만, 자신을 뒤따라온 콜에게 존스가 살아 있다는 소식을 들으면서 혼란에 빠진다.

2016년, 제니퍼는 12 몽키즈에 맞서 싸우기 위해 정신 병원 친구들과 하이에나를 결성한다. 마지막 프라이머리의 행방을 알아내려고 2016년으로 온 콜은 제니퍼와 몽키즈의 리더를 유인할 계획을 세운다.

시간의 폭풍이 점점 거세지면서 연구소까지 잠식당할 위기에 놓이자, 존스는 마지막 패러독스를 막기 위해 시간 여행자들을 1957년으로 보내기로 한다. 하지만 램지와 캐시는 목격자를 찾아 없애기 위해 콜과 존스의 의견에 맞선다.

시간 폭풍이 시설을 집어삼킬 위기의 순간, 콜은 1957년으로 이동할 준비를 한다. 하지만 예기치 못한 저항에 부딪히고, 콜은 제니퍼에게 도움을 청한다. 제니퍼는 의미심장한 말과 함께 도터스를 이끌고 시설로 향한다.

1957년으로 간 콜과 캐시는 패러독스가 발생한 공장에 취직해 프라이머리를 찾아 나서지만, 아무리 조사해 봐도 프라이머리의 흔적은 보이지 않는다. 한편, 램지는 일행들과 함께 타이탄으로 향하다가 도터스와 신경전을 벌인다.

콜과 캐시는 과거에서의 삶에 적응하고, 행복한 시간을 보낸다. 그러던 중 한 여성이 나타나 콜에게 불가사의한 말을 건네고, 콜은 혼란에 빠진다. 콜은 다시 한번 선택의 갈림길에 선다.

콜은 캐시를 되찾기 위해 타이탄을 찾아다니다가 시간의 신호를 감지하지만, 존스의 부탁을 받은 해나가 콜을 막아서면서 둘은 치열한 몸싸움을 벌인다. 한편, 타이탄에 갇힌 캐시는 자신이 낳을 아이를 두려워하며 하루하루를 버틴다.

콜과 존스는 1922년으로 가서 제니퍼와 만나고, 새로운 적의 존재를 알게 된다. 아들을 빼앗기고 타이탄에 갇힌 신세가 된 캐시에게 뜻밖의 인물이 도움을 건넨다. 한편, 올리비아 일당과 함께 아들을 만나러 떠난 램지는 힘든 결정을 내린다.

램지가 올리비아를 데리고 스플린터 연구소에 나타나자 존스는 둘의 속내를 밝히기 위해 램지와 올리비아를 독방에 가둔 채 추궁을 하고, 한때 적이었던 인물을 상대하면서 참아 왔던 분노를 폭발시킨다.

콜과 램지는 2007년으로 이동해 목격자를 죽일 계획을 세운다. 콜은 함정이 아닐지 의심하지만, 램지는 콜을 안심시킨다. 한편, 타이탄에서 뜻밖의 조력자를 만난 캐시는 탈출을 시도한다.

스플린터 연구소의 시간 여행자들은 올리비아의 조언을 듣고 목격자의 예언이 적힌 문서를 손에 넣기 위해 1989년의 한 경매장으로 향한다. 한편, 콜과 캐시는 동료들에게 아들의 정체를 들킬까 봐 전전긍긍한다.

콜과 캐시는 1953년으로 돌아가 12 몽키즈 부대의 시작을 찾아 나선다. 게일의 도움으로 두 사람은 신자들의 첫 모임에 잠입할 기회를 얻는다. 한편, 제니퍼는 알 수 없는 환영에 시달리다가 디컨의 조언으로 그 환영을 마주한다.

존스와 박사들은 목격자와 그의 패거리를 소탕하기 위해 시간 여행자들이 수호자들의 슈트를 무력화할 장치를 개발한다. 한편, 디컨은 전과 달라진 콜과 캐시의 태도를 보고 수상한 기운을 눈치챈다.

콜과 캐시의 비밀을 알아낸 뒤, 존스 무리는 두 사람을 막기 위해 추격하지만, 번번이 실패하고 만다. 존스는 올리비아에게 도움을 청하고, 커다란 힌트를 얻는다. 한편, 19세기 런던으로 돌아간 콜과 캐시는 목격자를 찾을 실마리를 찾는다.

콜과 캐시는 아들이 살던 집을 샅샅이 뒤지며 실마리를 찾아 헤매다가 일기 형식으로 쓰인 수많은 책을 발견하고 아들의 일생을 파헤친다. 한편, 제니퍼는 홀로 연구소의 감옥에 갇혀 환각과 환청에 시달린다.

콜과 캐시는 아들 애선을 만나 운명은 선택할 수 있다고 설득하려 한다. 그러는 동안 존스가 세 사람을 추적해 공격하고, 서로 총을 겨누기에 이른다. 한편, 제니퍼는 죽어 가는 남자를 살리기 위해 무덤에서 하염없이 기다린다.

올리비아가 타이탄의 부하들과 함께 콜의 동료들을 공격하자 연구소 사람들은 엄청난 타격을 입고 진퇴양난의 상황에 부닥친다. 한편, 존스는 연구소를 구하기 위해 비장의 무기를 생각해 낸다.

임무의 시작으로 돌아간 콜과 캐시와 존스는 2043년 시설에 있는 기계를 이용하기로 한다. 첫 스플린터를 가동하기 전날, 시설로 숨어든 세 사람은 기계를 사용할 틈을 엿본다. 잃었던 친구를 다시 보게 된 콜과 존스는 마음이 심란해진다.

타이탄의 신자들이 올리비아의 정체를 의심하고 믿음을 잃기 시작하자 올리비아는 붉은 숲을 불러올 확실한 방법을 찾기 위해 대책을 세운다. 한편, 캐시는 젊은 올리비아를 찾아다니다가 뜻밖의 사고로 경찰에 붙잡힌다.

과거의 프라이머리에게 받은 메시지를 믿고 콜 일행은 1852년으로 돌아간다. 정글과 같은 서부 개척 시대에서 우여곡절 끝에 술집을 찾은 일행은 이상한 분위기를 느낀다. 그리고 예상치 못한 인물을 만나 새로운 사실을 알게 된다.

제니퍼는 예로부터 전해져 내려온 메시지를 조사하다가 결정적인 단서를 발견한다. 콜과 캐시는 수수께끼의 무기를 손에 넣기 위해 과거로 떠났다가 12 몽키즈 부대와 맞닥뜨리며 목숨을 잃을 위기에 처한다.

디 글로케라 불리는 유물을 찾기 위해 콜 일행은 나치가 주최하는 파티에 잠입한다. 하지만 히틀러를 죽이려는 프랑스 레지스탕스의 방해로 계획에 차질이 생긴다. 설상가상으로 뜻밖의 불청객이 찾아와 콜은 죽을 고비를 맞는다.

존스는 타이탄에 끌려가서 자신을 위협하는 올리비아와 신경전을 벌인다. 콜은 존스를 구해 연구소로 데려오자고 주장하다가 애들러와 갈등을 빚는다. 한편, 해나는 존스의 부탁으로 과거에 가서 새로운 삶을 살다가 또 다른 임무를 맡는다.

종을 울릴 계단을 찾으러 중세로 넘어간 콜 일행은 또 다른 프라이머리를 만난다. 그 프라이머리의 도움으로 계단 위치를 알게 된 일행은 마침내 종을 울리러 계단을 오른다. 한편, 올리비아는 그 시대 프라이머리인 예언자들을 고문해 원하는 답을 얻는다.

제니퍼가 연구소 벽면에 의미를 알 수 없는 독특한 기호들을 그리자 존스와 동료들은 온갖 수단을 동원해 수수께끼 해독에 나선다. 한편, 해나는 적들에게서 도망치다가 뜻밖의 인물을 마주친다.

콜은 지워지기 전에 과거 곳곳으로 돌아가 자신의 주기를 채운다. 프라이머리 암호를 해독하던 존스와 애들러가 난관에 부딪히자, 콜과 캐시는 무모한 계획을 세운다. 모두가 힘을 합쳐 최후의 일격을 준비한다.

콜과 동료들은 올리비아에 대항해 타이탄을 습격하지만, 턱없이 부족한 인력과 자원 문제로 막다른 길에 서고 만다. 모두의 목숨과 전 세계의 운명이 달린 마지막 혈투가 벌어진다.