Em 1900, John W. Thackery, um médico brilhante, mas amargurado, que trabalha no Hospital Knickerbocker em Nova Iorque, é promovido a chefe de cirurgia depois da inesperada partida do seu mentor, J.M. Christiansen. Apesar de Thackery querer o seu protegido Everett Gallinger para seu assistente, Cornelia Robertson, a filha do maior patrono do hospital, insiste que ele contrate Algernon Edwards, um médico negro talentoso formado em Londres e Paris. Edwards encontra resistência e ressentimento no seu primeiro dia no Knick, mas o seu desejo de ficar subsiste depois de se juntar a Thackery, Gallinger, Dr. Bertram “Bertie” Chickering, Jr. e enfermeira Lucy Elkins no bloco operatório para uma arrojada intervenção cirúrgica.

Furioso com a falha do sistema elétrico do hospital, Thackery incumbe Herman Barrow, o superintendente trapaceiro do Knick, de lhe arranjar mais cadáveres para que ele e a equipa possam testar novas técnicas cirúrgicas. Com cada vez mais pacientes a morrer, Edwards tenta partilhar uma técnica que aprendeu em França, mas Thackery e Gallinger rejeitam-na. Robertson lida com um surto de febre tifoide. Elkins faz uma confidência a Thackery. A Irmã Harriet quebra um tabu. Edwards arranja maneira de prestar os seus serviços.

Thackery considera fazer uma cirurgia numa antiga namorada e exige que Everett e Bertie experimentem a técnica em porcos. Barrow vai a extremos para saldar uma dívida e recuperar um dente perdido. Depois de um mau dia de trabalho, Algernon descarrega as frustrações num bar. Cornelia fica aliviada quando os seus insistentes pedidos de tratamento a um paciente com tifóide são finalmente ouvidos.

Algernon impõe-se sobre Thackery no bloco operatório, o que enfurece Gallinger. Enquanto recupera, Abigail lamenta as escolhas do passado que envolvem Thackery. Cleary e a Irmã Harriet fazem um acordo. O pai de Bertie, o Dr. Bertram Cihckering, Sr., repreende o filho pela escolha de carreira. Lucy descobre a vida secreta de Thackery.

Barrow tenciona pagar uma dívida ao aceitar operar um homem ferido de Collier no Knick e tenta convencer o Capitão Robertson a comprar a nova invenção de Edison. Ainda marginalizado por Thakery, Algernon tenta melhorar a cirurgia de uma hérnia. Everett e Eleanor temem pela saúde do bebé. Cleary e a Irmã Harriet visitam Chinatown.

Depois de testarem um novo procedimento, Thakery e Bertie juram reverter uma série de intervenções cirúrgicas falhadas no bloco operatório. Eufórica por ter ajudado a localizar um portador de febre tifóide, Cornelia não está tão entusiasmada com o noivo Philip Showalter. Thackery diverte-se com um vendedor. Evertett não sabe como apaziguar a mágoa de Eleanor. Barrow regateia mercadoria usada. Edwards vê a clínica e a carreira em risco, após um encontro surpreendente.

O esfaqueamento de um polícia por um homem negro desencadeia um motim nas ruas e no Knick, forçando Thackery e Edwards a tomar providências. Everett regressa ao trabalho e a um bloco operatório mudado. Barrow teme pela segurança de Junia. Cornelia fica impressionada com a ingenuidade de Edwards. Lucy é acompanhada até casa.

Preocupado com a escassez de cocaína na cidade, Tackery teme que o Dr. Levi Zinberg, um cirurgião e inventor judeu, lhe roube as luzes da ribalta na próxima conferência da Sociedade Cirúrgica de Nova Iorque. Bertie continua a cortejar Lucy, enquanto ignora as exigências do pai que quer que abandone o Knick. Cornelia, Speight e Bertie vão a tribunal para manter a “Maria Tifoide” Mallon em quarentena. Gallinger tenta ajudar Eleanor no luto.

Um crime ocorrido durante a noite atrai atenção ao Knick, o que força Robertson a comprar silêncio. Lucy toma medidas extremas para conseguir droga para Tackery, cada vez mais exasperado e cujo pedido de medicamentos patenteados a um comerciante cai em ouvidos moucos. Gallinger desespera com os comportamentos cada vez mais erráticos de Eleanor. Cornelia e Edwards apresentam soluções diferentes a um mesmo dilema.

Thackery, cada vez mais paranoico, recusa colaborar com o Dr. Zinberg numa investigação sobre transfusão sanguínea e atinge todos os seus limites na tentativa de “decifrar o enigma” e derrotar o adversário. Cornelia e Edwards chegam a uma encruzilhada. Barrow troca um credor por outro. Lucy pede ajuda a Bertie. Robertson leva uma proposta a votos, quando o Knick se depara com outra crise.

Enquanto Barrow e o Knick se preparam para mudar de espaço, Edward tenta convencer a administração do hospital a nomeá-lo chefe de cirurgia permanente. Apesar de a sua suspensão ter sido levantada, Gallinger recusar-se a voltar como subordinado de Edward, por isso dirige-se ao Hospital Cromartie com o objetivo de persuadir Thackery a regressar ao trabalho. Cornelia cuida de um bairro de São Francisco que se encontra sob quarentena.

Thackery pensa em regressar ao Knick, um pedido que a administração do hospital não vê com bons olhos. Após uma descoberta impressionante, Cornelia recruta Cleary para fazer o seu trabalho sujo por um preço. Bertie embarca numa mudança. Henry Robertson força uma nova iniciativa. Barrow faz disparar os custos de construção. Lucy recebe uma visita inesperada em casa.

Thackery pede a Edwards que o ajude a provar uma nova hipótese. Depois de rejeitar os avanços de Henry Robertson no Knick, Lucy descobre que confessar nem sempre faz bem à alma. Conhecemos Genevieve Everidge, uma jovem jornalista que está a redigir um artigo sobre um médico adversário. Cornelia sente-se desanimada pelos limites impostos por Philip. Barrow enfenta um novo adversário em Tammany Hall. Gallinger fica intrigado com uma conversa sobre eugenia numa reunião com antigos colegas de escola. Edwards recebe uma visita surpresa.

A condição cada vez mais grave de Abby convence Thackery a testar o seu novo tratamento para sífilis. Algernon abre o jogo a Opal, mas a reação não é a que esperava. Com a data do julgamento a chegar, Cleary tenta, pela última vez, angariar fundos para Harriet. Bertie recebe formação. Barrow perde um patrocinador. Os preconceitos de Gallinger são reforçados. Cornelia avalia uma morte suspeita. Lucy lamenta a sua sorte na vida.

Apesar de o Knick ficar lotado de pacientes no seguimento de uma explosão no metro, a margem para lucro é escassa. Importunada por Henry, Lucy aceita a sugestão de uma das raparigas de Ping Wu. O infortúnio de um viciado dá a Thackery um caso para testar a sua última teoria da toxicodependência. Cornelia recebe uma nova pista relativamente à morte de Speight.

Perante um dilema, Bertie decide resolver as coisas à sua maneira no Mt. Sinai e pede ajuda a Algernon. Thackery investiga a eficácia da hipnose e interessa-se por duas gémeas siamesas. Lucy convence Henry a levá-la a uma gala. Cornelia visita o irmão de um imigrante falecido com ligações a Speight. Gallinger janta com um convidado indesejado. Barrow visita uma casa para Junia. Harriet concorda com uma mudança.

Nervoso, Thackery prepara-se para separar Zoya e Nika perante um auditório cheio. Depois de receber um presente do sogro, Cornelia vai a um baile de caridade para ajudar o novo Knick com outros convidados familiares. Barrow livra-se de uma ameaça. Opal estraga o bom humor dos Robertsons. Algernon torna-se o foco das atenções no bloco operatório, mas surgem complicações.

Depois de tratar de um intruso indesejado, Thackery enfrenta a realidade da sua pesquisa sobre toxicodependência e decide melhorar a aparência de Abby. Algernon suspeita de crime durante um fiasco cirúrgico. Gallinger desmazela-se com as prioridades da família. A posição social de Barrow cresce, mas a um preço. Lucy faz uma descoberta desorientadora. Cornelia partilha notícias transtornantes com Henry.

A ligação de Thackery ao Capitão Robertson e a forma como o médico chegou ao Knick são reveladas. O conflito entre Algernon e Gallinger chega a vias de facto depois de uma audiência médica acerca das vasectomias realizadas pelo último. Cleary e Harriet lançam-se num empreendimento. Lucy partilha memórias com o pai. Barrow reflete acerca do aumento dos custos de vida. Cornelia e Henry medem as consequências de uma crise familiar.

Thackery rejeita o conselho de Zinberg do Mt. Sinai e opta por uma alternativa mais arriscada e dramática. Cornelia e Henry refletem sobre o futuro após uma revelação familiar alarmante. Barrow defende as suas ações no local da obra do hospital. Gallinger considera uma oportunidade de trabalho. Cleary recusa-se a desistir de Harriet.