I en europeisk landsby i det 18. århundret, hvor Den Hellige Krig truer, bor to venner, Tenma og Alone, hvis verden blir snudd på hodet når Alone møter Pandora.

De gyldne helgener møter Athene for å forberede den nye hellige krigen mot Underverdenens spektre. Opplæringen av Tenma begynner.

Tenma og de andre Helgenene setter kurs mot en landsby i Italia på jakt etter Underverdenens spektre. Tenma er bekymret for Alone.

Selv etter å ha fått høre at Tenma er død og at broren hennes er reinkarnasjonen av Hades, holder Sasha tårene tilbake, bestemt på å gjøre det hun må.

Et av de mektigste spektrene, Griffon Minos, bruker angrepet sitt til å invadere det ugjennomtrengelige tilfluktsstedet. Albafica møter spekteret Niobe.

Albafica blir beseiret i kamp. Minos drar til landsbyen utenfor tilfluktsstedet som Albafica ønsket å beskytte, og begynner å ødelegge det.

Tenma, Yato og Yuzuriha får vite at de udødelige spektrene kan beseires med frukten fra Den Hellige Frukts Tre.

Tenma motstår Asmitas mektige angrep, og plutselig svarer Sapindus på Tenmas Kosmos og begynner å høste Den Hellige Frukt.

Aldebaran bruker den store styrken sin til å beseire spektrene som forsøker å invadere tilfluktsstedet, men spektret Bennu Kagaho dukker opp.

Aldebaran motstår Kagahos angrep, Corona Blast, et angrep så mektig at det forårsaker et jordskjelv.

Det sies at maleriet som dekker himmelen, "Det Forsvunne Lerret", vil drepe hele menneskeheten. Tenma innser at Alone vil tilintetgjøre menneskeheten.

Tenma reiser og er fast bestemt på å kjempe alene. Nå vet han at spektrene ikke vil stanse før han er død, og han vil ikke at flere helgener skal dø i hans sted.

Pandora låser Alone inne i atelieret, slik at han kan konsentrere seg om mesterverket, "Det Forsvunne Lerret", for å vekke Hades.

Etter at ha gått inn i Dødsskogen, blir Yuzuriha atskilt fra gruppen. Yato blir angrepet av et gigantisk tusenben.

Tenma, Yato og Yuzuriha er omringet av zombiene til Veronica når Manigoldo kommer dem til unnsetning med befaling fra Paven om å beskytte Tenma.

Manigoldo finner ut hvor tvillingene er, men det er nytteløst mot makten til dødsguden Thanatos. Paven ankommer for å hjelpe ham.

Thanatos tar seg endelig sammen etter at Manigoldo har såret ham. Men selv i den verst tenkelige situasjon nøler ikke Seiji.

Hypnos samler de fire gudene som kontrollerer drømmer. En av dem, Icelus, viser seg i Skytten og unngår Stenbukken El Cids angrep.

Tenma, Yuzuriha og Yato havner i tykk tåke når de nærmer seg slottet til Hades. Plutselig befinner Tenma seg i byen der han vokste opp.

Phantasos, en av de fire gudene, har falt og nå må El Cid konfrontere Icelus. Samtidig må Tenma konfrontere drømmen sin.

Tenma og El Cid kjemper fortvilet mot Oneiros' og de tre andre gudenes kombinerte krefter. Athene dukker opp i Drømmeverdenen for å redde Sisyfos.

Athene går inn i drømmen til Sisyphus. Der finner hun ham med dårlig samvittighet for å ha skilt Tenma og Alone.

De fire guders segl er blitt ødelagt, og Hypnos' Drømmesegl løftes. Nå marsjerer krigerne mot Hades' slott.

Hakurei går inn i Hades' slott på egen hånd og bærer et sverd velsignet med Athenes blod. Han utsletter alle spektrene på sin vei.

Hakurei bruker et kraftig angrep med hjelp fra sine falne kameraters sjeler for å forsegle Hypnos. Hades viser seg.