Twintig jaar nadat een mysterieuze dood Wallace University op zijn kop zet, vindt er opnieuw een moord plaats.

Wanneer anti-Kappa-decaan Cathy Munsch bepaalt dat studentenverenigingen open moeten staan ​​voor alle studenten, en niet alleen voor de elite van de school, staat de hel op het punt los te breken als een in de duivel geklede moordenaar grote schade aanricht op de campus.

Chanel vindt een nieuw project in Hester, Chanel #3 bekent een geheim en Grace en Zayday ontdekken een verrassende connectie tussen twee medestudenten. Ondertussen richt Denise haar zinnen op een van de Kappa's, en Dean Munsch benoemt een nieuwe Wallace University-mascotte terwijl Chad en Earl Grey de broederschap leiden op een heksenjacht op de Rode Duivel.

Grace roept de hulp van Chanel in om meer te weten te komen over het verleden van KKT, en realiseert zich uiteindelijk dat ze misschien toch niet zo heel anders is dan haar aartsvijand. Dean Munsch wordt “psycho” als ze het nieuwste doelwit van de Rode Duivels wordt. Ondertussen wordt Denise de nieuwe huismoeder van Kappa House en keert een schokkende figuur uit het verleden terug.

Na de met horror gevulde gebeurtenissen van Thanksgiving besluiten de Chanels hun favoriete feestdag te vieren: Black Friday, maar de Rode Duivel heeft plannen om te stoppen met winkelen. Wanneer de Kappa's concluderen dat Dean Munsch de moordenaar is, zetten ze een plan in gang om haar voor eens en voor altijd te stoppen. Ondertussen krijgt Denise weer een baan, biedt Chad Pete de kans om zich aan te sluiten bij de Dickie Dollar Scholars en bekent iemand de moordenaar te zijn.

Er worden schokkende bekentenissen gedaan als de Rode Duivel eindelijk wordt ontmaskerd en de moordenaar wordt onthuld.

Er worden schokkende bekentenissen gedaan als de Rode Duivel eindelijk wordt ontmaskerd en de moordenaar wordt onthuld.

Jaren na de moorddadige gebeurtenissen in Kappa House koopt Dean Munsch een verlaten ziekenhuis onder het mom van het opknappen van het gezondheidszorgsysteem in Amerika. Na het rekruteren van chirurgen, Dr. Brock Holt en Dr. Cassidy Cascade, evenals geneeskundestudent Zayday Williams, schokt de decaan iedereen wanneer ze de hulp inroept van de in ongenade gevallen Chanels om zich bij het academisch ziekenhuis te voegen. Ondertussen beginnen geheimen uit het verleden van het ziekenhuis zich te openbaren en komt er een nieuwe moordenaar naar boven.

Vastbesloten om erachter te komen wie de moordenaar is, ondervragen Dean Munsch, Denise en de Chanels Hester, evenals de enige overlevende (gastspeler Alec Mapa) van het bloedbad in Halloween. Chad beschuldigt Brock ervan de moordenaar te zijn en doet Chanel een schokkend voorstel. Ondertussen zorgt een nieuwe patiënt met een schandalige aandoening (gastspeler Cheri Oteri) ervoor dat Chanel #3 en Cassidy dichter bij elkaar komen, en een ander slachtoffer verpest een feest.

De angstaanjagende gebeurtenissen tijdens Halloween dwingen Dean Munsch om de autoriteiten op de hoogte te stellen van moorden op het Instituut, wat leidt tot een verrassende toestroom van nieuwe patiënten. Ondertussen is Chanel het vuile werk beu, dus bedenkt ze een plan waarbij nieuwe patiënten moeten worden gerekruteerd om zich bij de Chanels aan te sluiten. Later bezoeken Zayday en Chanel #5 een persoon die banden heeft met het verleden van het ziekenhuis; en de problemen van een nieuwe patiënt zorgen ervoor dat het personeel een beetje gek wordt.

In een poging om positieve pers voor het ziekenhuis veilig te stellen, legt Dean Munsch een riskante operatie voor aan Dr. Holt, wiens hand meer een wilde en gevaarlijke persoonlijkheid begint uit te drukken dan ooit tevoren. Ondertussen dwingt Chanel #3 Cassidy een psychologische test te ondergaan om de oorzaak van zijn toestand te achterhalen, met verrassende resultaten, en verpleegster Hoffel zet een sluw plan in gang.

De Chanels zijn overweldigd als hun tv-idool, Dr. Scarlett Lovin, de C.U.R.E. Instituut. Ondertussen belegt Hester een Green Meanie-top terwijl de moordenaar(s) hun definitieve moordplan in werking stellen.

De Groene Meanie zet haar definitieve plan voor wraak in gang terwijl Hester een moedige stap zet om haar toekomst veilig te stellen, en Brock een gevaarlijke operatie uitvoert om het leven van Dean Munsch te redden.