Zoologen Jackson Oz og journalisten Jamie Campbell undersøger de første ildevarslende angreb i det, der virker som dyrenes oprør mod menneskeheden.

Jackson redder en ven, der holdes som gidsel af løver. Jamie og Mitch finder tegn på gruppeintelligens hos løver og en mulig forbindelse til pesticider.

Flagermus angriber og får Jackson and Abrahams fly til at styrte, Chloe undersøger hundeoverfald, og Jamie og Mitch kommer ikke videre med senator Vaughn.

Mitch, Abraham og FBI-agenten Ben Shaffer efterforsker ulveangrebene på Mississippi-fængslet, og flagermus sværmer om en forsøgsstation på Sydpolen.

Mitch opdager forbindelsen mellem bakterier fundet i ulven og i Reiden, og et team i Rio bekæmper flagermus, der angriber i dagslys.

Hartley beder en optiker om hjælp til at blive lige som de påvirkede dyr, hvilket fører til en jagt på liv eller død efter modercellen.

Jamie gennemsøger Reidens kontorer i Paris for beviser for forbindelsen til Ben, og Mitch ser modercellen i aktion i en indfanget bjørn.

Et containerskibs besætning dræbes af inficerede rotter, som derefter spreder sig på land, da skibet støder på grund.

Mitch arbejder på at skabe en modgift til mutationerne, Burke forsøger at finde modercellen, og myndighederne jagter Chloe og Jamie.

Teamet søger hjælp hos en dyrerettighedsforkæmper til at flygte med fly til Zambia for i hemmelighed at hente DNA fra en leopard.

Tingene går fra dårligt til slemt, da Jackson kommer til skade på teamets mission i Zambia, og hospitalet viser sig at være overfyldt af muterede dyr.

Mens Jackson bliver opereret, arbejder Mitch og Jamie med leopard-dna'et og modercellen for finde en kur mod mutationerne.

Flere måneder efter flystyrtet kæmper teamet stadig for at finde en kur, mens de muterede dyr hærger Washingtons gader.

Holdet skynder sig ud for at finde Jamie og leoparden. Efter at regeringen har indledt obligatoriske evakueringer, flyver holdet til Patagonien i et specialfly.

Jamie prøver at klare sig selv i vildmarken. I Patagonien finder Chloe og Jackson en mand med en ny mutation. Holdet opdager nogle mærkelige dødsfald.

Chloes hemmeligheder skaber spændinger mellem hende og Jackson. En allieret bliver et offer. Jamie møder en mand i den canadiske vildmark.

I Vancouver skaber en implosion kaos. Holdet tager til en formel begivenhed for at komme tæt på general Davies. Logan må konfrontere sin fortid.

Chloe afslører, hvor Jamie befinder sig, før det er for sent. Slanger kommer i fokus for den seneste trussel. Jackson beder Dariela om en vigtig tjeneste.

En avis fra 1895 kan indeholde vigtige spor til, hvad der nu skal ske. I Lissabon testes en gammel gople, og et spøgelsesgen bliver opdaget.

Mitch forklarer nøglen til triple helix-mutationen. Abe leder et hold til en landsby i England, hvor cikader skaber en mærkelig effekt.

Abe og Jamie bliver enige om ikke at fortælle Jackson om hans fars rolle i mutationen. Jackson accepterer Davies' betingelser for at finde sin mor.

Abe tager til Afrika sammen med Jackson for at finde sin mor, men prisen er meget høj. Mitch indser, at han har brug for hjælp fra sin far til at finde en uddød tiger.

Holdet kæmper for at finde Jackson, før hans mutation er komplet. Jackson laver en aftale med Davies. Russerne planlægger en afstemning om Noah Objective.

Jackson vender tilbage, men hans mutation ændrer ham. Robert indrømmer noget om TX-14-gassen. Holdet leder efter sabeltigeren.

På øen Pangea leder holdet efter sabeltigeren. Holdet forsøger at frigive DNA-kuren, da Noah Objective-flyene letter.

Efter at have undsluppet et Pangea-fængsel opdager holdet sandheden om triple helix-dyrene. Et offer og en ødelæggende afsløring ændrer alt.

For 10 år siden blev menneskeheden sterile, da dyrene blev kureret. Nu genforenes Jackson med sit team efter en række mystiske overfald.

Der er en forbindelse mellem forskellige hybridoverfald. Mitch møder en kvinde, der påstår, at hun er hans datter. Abrahams sterilitetsforskning bliver farlig.

Abe og Dariela overvejer drastiske skridt for at beskytte deres familie, mens Jamie og Clementine udfører et risikofyldt kirurgisk indgreb på Mitch.

Mens hybriderne bevæger sig tættere på New York, genforenes Abe og Dariela med deres team for at finde ud af, hvad det er, der tiltrækker dyrene.

Mens Jamie sidder i fængsel, planlægger hun at involvere Mitch og Logan i jagten på de mystiske hyrder. I Mexico afslører Jackson sin families skæbne for Tessa.

Mitch forsøger at redde Clementine fra dem, der har bortført hende. Et glimt ind i fortiden afslører sandheden om Abigails forbindelse til hybriderne.

Teamet forsøger at redde Abe og Darielas søn og andre savnede børn. Mitch og Jamie møder et kendt ansigt fra deres fortid.

Abigail tager Jackson som gidsel og afhører ham, så hun kan komme videre med sin hemmelige dagsorden. Teamets fly får problemer i luften.

Efter at have sporet Mitch til København, møder teamet hans alter ego, hr. Duncan. Logan tager til Korea for at undersøge en hybridrede.

Abigail kæmper for at overleve, og Jackson går til Abe for at få hjælp. Jamie har et tilbud til hr. Duncan.

Giftige sporer er skyld i, at teamet må blive om bord på deres fly. Clementine går i fødsel, men der opstår komplikationer.

Da en pludseligt opstået krise efterlader teamet i den hybride zone, stabler Tessa og Dariela en redningsaktion på benene.

Jackson og teamet får travlt med at deaktivere det sidste signal, da hybriderne forsøger at komme igennem barrieren. Abigail vil have fat i Clementines baby.