Un prince saoudien est admis à l'hôpital pour une opération à cœur ouvert. C'est le docteur Downey, chirurgien réputé, qui effectue l'opération. Personnage excentrique mais brillant, il remarque les talents du docteur Rhodes et lui demande de l'aider pour l'intervention. Pendant ce temps, Natalie Manning, de retour après son congé de maternité, prend en charge une patiente de treize ans qui, d'après son père, souffre d'une maladie mitochondriale. Mais Will conteste ce diagnostic.

Touché par l'état de santé de Jennifer Baker, Will lui propose d'intégrer l'essai clinique du labo de Zoé. Mais la jeune femme, qui a demandé à ne pas être ranimée, refuse. Pendant ce temps, Ethan Choi soigne Olivia Gray, professeur de mathématique bipolaire dont le traitement attaque l'organisme. De son côté, le docteur Downey intervient au bloc sur l'un des patient de Rhodes et lui propose de devenir son assistant, mais ce dernier rejette l'offre.

Will se fait rappeler à l’ordre par Sharon après qu'il ait décidé de réanimer Jennifer Baker contre sa volonté. Empêtrée dans ses choix d’internat, Sarah reçoit l’aide d’April et de Maggie. Ethan et Sarah doivent traiter un jeune patient, joueur de hockey, qui semble souffrir d’une maladie héréditaire. De son côté, Connor a du mal à suivre le rythme imposé par le docteur Downey, ce qui affecte sa relation avec Sam. Natalie et Will sont en désaccord à propos d’un patient qui souffre de diabète.

Madame Baker est atteinte d'un cancer à un stade avancé, elle décide de poursuivre l'hôpital et le docteur Will Halstead qui avaient décidé de la réanimer contre sa volonté. Après avoir examiné un patient trouvé inconscient chez lui, Connor et Reese comprennent qu'il souffre d'une grave maladie qui le condamne à brève échéance. Reese apprend que ce patient était suivi par le docteur Unger, mais qu'il n'a pas su diagnostiquer sa maladie à temps. Elle découvre également que ce médecin n'en est pas à sa première erreur médicale et elle décide d'en parler à Goodwin. Ken Gallagher ne supporte plus le dispositif d'assistance ventriculaire qui soutient l'activité de son coeur. Il demande à Connor de lui retirer.

Un patient se blesse volontairement à l'accueil des urgences pour être admis à l'hôpital. Il prétend entendre son cœur battre dans sa tête. Le docteur Choi pense au départ qu'il s'agit d'un stress post-traumatique lié à la guerre. Mais après des examens, il comprend que l'origine de ses souffrances est bien physique, mais aucun traitement n'est possible. Le docteur Manning soupçonne un père de maltraitance sur son fils. Elle demande son avis au docteur Charles qui comprend que le garçon est en réalité victime de son frère aîné, âgé de dix ans. Il en parle à leurs parents qui font preuve d'un déni catégorique.

Le JCAHO, la commission de contrôle des hôpitaux de Chicago, est en visite d'inspection au Chicago Med. Les capacités d'un patient souffrant d'une forme de démence dégénérative dont l'état nécessiterait une chirugie cardiaque intriguent le docteur Charles, qui demande à Rhodes un examen complémentaire. La gestion d'un grain radioactif de curiethérapie expulsé par un patient désorganise les urgences.

Un patient est admis avec une fracture du tibia mais dès son arrivée, il est victime d'une crise de délire due à l'abus d'alcool. Will décide alors de profiter de son séjour à l'hôpital pour mettre en place un protocole de désintoxication, mais le patient refuse et son état de santé se dégrade gravement.

Alors que Sarah s’apprête à se rendre avec Joey à sa cérémonie de remise de diplôme, une question plus importante la taraude : est-elle vraiment faite pour la pathologie ? Toute l’équipe des urgences est affectée en voyant arriver le docteur Downey sur un brancard. Très vite, Connor apprend qu’une tumeur s’est développée dans son cerveau et qu’on ne peut pas l’opérer.