Después de haber sido atacado con un cuchillo, uno de los integrantes del equipo queda malherido y su estado empeora súbitamente por lo que el Dr. Connor Rhodes y el Dr. Toni Zanetti deben trabajar contrarreloj para salvarlo. Pronto se corren rumores de que algunos de los colegas del Dr. Connor piensan que debía haber operado antes, lo que genera tensión en el hospital. La Dra. Natalie Manning hace preparativos relativos a su embarazo y el hermano de la enfermera April Sexton se esfuerza durante su primer día en el hospital. Entretanto, integrantes de la unidad de inteligencia de la policía de Chicago investigan si el caso de una mujer que quedó agonizante luego de que los bomberos del destacamento 51 la sacaran de un edificio en llamas fue un intento de suicidio o de asesinato. A medida que avanzan en la investigación, surge un sorprendente paralelo con otros pacientes.

La Dra. Manning vuelve de su licencia por maternidad y ayuda a tratar a un adolescente con una larga historia de problemas médicos. El Dr. Choi atiende a un ex compañero de tripulación de la Armada con una enfermedad potencialmente mortal y va mucho más allá de lo que le corresponde como médico para asegurarse de que obtenga el tratamiento adecuado. El príncipe Faisal, de Araba Saudita, llega al hospital para una intervención quirúrgica programada, pero solo con el Dr. David Downey, el importante cirujano que admira el trabajo del Dr. Rhodes.

El Dr. Halstead y Sharon Goodwin tratan con un marido, cuya esposa falleció recientemente, pero pronto descubren una información vital que sorprende a todos. El Dr. Charles va con el Dr. Choi para ayudar a un paciente que intenta sacarse su brazo del cuerpo porque siente que no le pertenece. 

Un paciente errático llega al servicio de urgencias alegando que su corazón late con fuerza dentro de su cabeza y toma medidas drásticas para detenerlo. Dr. Manning trabaja en un muchacho joven con una muñeca rota, pero sus sospechas abundan cuando los hechos no cuadran. Dr. Rodas impresiona a Dr. Downey con sus habilidades dentro de la sala de operaciones. En otra parte, Will recibe noticias sobre la demanda pendiente y Sarah intenta determinar la causa de su reciente ansiedad.

El Dr. Rhodes atiende al Dr. Downey mientras Goodwin se ve obligada a ocuparse de unos asuntos personales. April se lleva la peor parte de un golpe mientras atiende a un paciente revoltoso, pero el incidente podría resultar ser positivo. El Dr. Halstead descubre que Goodwin tiene un as en la manga y la Dra. Manning encuentra que el pasado la está afectando. Finalmente llega el día de la graduación de Sarah pero ella sigue sin saber cómo definir sus planes laborales para el futuro.

El doctor Rhodes empieza con mal pie la relación con su nuevo jefe en el área de cirugía cardiotorácica. El doctor Choi comienza a ejercer de jefe de residentes. El doctor Charles aprovecha un momento de debilidad de Sarah. 

Los doctores Manning y Rhodes sospechan que dos casos separados de bebés enfermos podrían estar conectados. La actitud de un paciente vagabundo ilumina a Dr. Halstead y Dr. Charles. Además, la violencia de las bandas callejeras se hace sentir.

Un accidente de coche en el maratón de Chicago deja víctimas en estado crítico; April y su hermano, un médico residente, deben realizar una operación intensa en el campo; una niña de 8 años de edad, experimenta una pérdida repentina de la audición.

Una joven no sabe cómo contarles a sus padres que le han diagnosticado un cáncer. Además, la doctora Reese les pide ayuda al doctor Charles y a la detective Lindsay para lidiar con un joven problemático.

Halstead y Manning se enfrentan con dos hermanos, uno de los cuales está en extrema necesidad de un riñón; un paciente del Dr. Reese llega a una encrucijada; un niño de 16 años con una condición genética necesita cirugía, pero la madre se interpone.

La paciente para trasplante cardíaco del Dr. Rhodes y el Dr. Charles tiene un accidente automovilístico y se revelan problemas que podrían complicar la cirugía. Un arresto del pasado le causa problemas a Maggie cuando el oficial que la arrestó es traído al Chicago Med con una lesión grave.

Los médicos deben diagnosticar a pacientes sin tecnología porque un hacker ha apagado el sistema informático del hospital; Goodwin recibe una visita de su exesposo, Bert, y su nueva novia; Choi y Noah extraen una bala de una víctima de tiroteo.

Halstead y Manning colaboran para emitir un diagnóstico sobre el estado de salud de un refugiado sirio que llegó sin informes médicos. Llega un nuevo y atrevido doctor al hospital. Readmiten a Robin en el hospital. Noah organiza una fiesta.

Cuando ingresa un niño enfermo, Ethan se enfrenta a una decisión difícil que pronto se convierte en una situación complicada y peligrosa. Connor y Maggie son puestos a prueba, mientras Natalie y Ethan no están seguros de qué pensar sobre Elsa, la nueva estudiante de tercer año de medicina.