Le premier jour en tant que chef des résident, n'est pas très facile pour le Dr Choi. Le Dr Rhodes devient l'élève du Dr Latham, pour poursuivre son internat en cardio-chirurgie. Deux patients arrivent au Chicago Med, une fille enceinte et son père. Le Dr Charles propose au Dr Reese de devenir interne en psychiatrie, ils s'occupent tous les deux d'une adolescente qui serait suicidaire.

Les docteurs Manning et Rhodes sont chacun de leur côté chargés de soigner deux bébés malades. Il apparaît rapidement que les deux cas ont des origines communes. Pendant ce temps, les docteurs Halstead et Charles s'occupent d'un sans-abri, qui est doté d'un caractère particulièrement optimiste. La joie de vivre du vagabond va faire réfléchir plusieurs membres du corps médial sur le sens de la vie. D'autre part, le docteur Reese tente encore et toujours de s'adapter à son nouveau titre...

Le docteur Manning et Jeff Clarke, un étudiant en quatrième année de médecine, prennent en charge un Indonésien. Atteint d'une maladie mystérieuse il est arrivé à l'hôpital dans un état critique. Toute communication est quasiment impossible avec le patient, puisqu'il ne parle pas anglais. Pendant ce temps, de sombres secrets refont surface lorsque Maggie insiste auprès du docteur Halstead pour qu'il l'accompagne à une réunion familiale. De son côté, le docteur Rhodes entreprend une chirurgie cardiaque compliquée sans consulter le docteur Latham...

Le docteur Choi se retrouve face à un dilemme. Il reçoit un patient âgé nécessitant une intervention chirurgicale urgente. Son fils s'oppose formellement à cette opération, prétextant que son père avait formulé des instructions précises à ce sujet. Pendant ce temps, les docteurs Manning et Halstead tentent de maîtriser une épidémie qui se propage rapidement à de nombreux patients. La fille du docteur Charles rejoint le département d'épidémiologie afin de leur prêter main forte...

Un accident de la route survient au cours du marathon de Chicago, mettant à rude épreuve les nerfs du docteur Halstead, d'April et du résident Noah. Ils se voient contraints d'exécuter directement sur place des procédures compliquées. Pendant ce temps, une mère paniquée arrive accompagnée de sa fillette âgée de 8 ans. Elle souffre d'une perte soudaine d'audition. De son côté, Goodwin prend des mesures radicales. Il est déterminé à mettre de l'ordre dans sa vie privée...

Le docteur Reese reçoit la visite d'un ancien patient qui se retrouve impliqué dans un réseau de prostitution. Il prend contact avec le docteur Charles et le détective Erin Lindsay, afin qu'ils l'aident à s'en sortir. Pendant ce temps, le docteur Manning ne sait pas comment annoncer aux parents d'un jeune patient atteint d'un cancer, que la maladie a atteint un stade critique. Entre-temps, des passionnés de sciences impressionnent le docteur Choi et Natalie avec leurs expériences hors du commun...

Sharon, ainsi que les docteurs Choi et Manning, n'arrivent pas à se mettre d'accord au sujet du traitement approprié à donner à un patient, arrivé à l'hôpital dans un état critique. D'importantes tensions ne tardent pas à toucher l'équipe, d'autant plus que l'homme qui a été hospitalisé s'avère être l'amour d'enfance de Sharon. De son côté, le docteur Reese continue à aider Danny. Pendant ce temps, le docteur Charles tente d'empêcher un acte chirurgical que le docteur Rhodes estime nécessaire...

Les docteurs Halstead et Manning cherchent un donneur pour un patient qui a besoin d'une greffe de rein en urgence. Le frère du malade pourrait être compatible, mais il est porteur du VIH. April découvre qu'elle est enceinte, mais craint que son traitement ne porte préjudice à la santé du bébé. Pendant ce temps, les docteurs Rhodes et Robyn Charles commencent à flirter un peu trop au goût du père de Robyn...

Sharon charge le docteur Charles d'ausculter un patient susceptible d'obtenir une greffe de coeur. Pendant ce temps, Jeff fait une confession au docteur Manning. Entre-temps, deux combattants MMA arrivent à l'hôpital dans un état grave et sont pris en charge par le docteur Choi. De retour de son congé sabbatique, le docteur Stohl donne un avis médical totalement différent sur le patient traité par le docteur Halstead. April découvre que le traitement qu'elle va devoir suivre pourrait avoir de graves répercussions sur sa grossesse...

Le service s'annonce interminable pour l'équipe de nuit de l'hôpital, et plus particulièrement pour le docteur Reese, qui doit annoncer le décès de plusieurs patients à leurs familles. Une épreuve très éprouvante pour elle. Quant à April, elle est appelée à reprendre le travail, ce qui n'est pas sans inquiéter Tate, qui lui demande de ralentir le rythme. Pendant ce temps, Sharon demande à Connor de l'assister pour effectuer une opération aussi délicate que surprenante : celle d'un panda...

Les docteurs Charles et Manning soignent un patient dont la fille, adolescente, présente exactement les mêmes symptômes que lui, sans cause physiologique. Les deux médecins sont perplexes. Pendant ce temps, le docteur Choi et Jeff se retrouvent dans une situation dangereuse. En radiographiant leur patient, ils découvrent en effet que celui-ci a une arme à feu chargée en haut de son rectum...

Le docteur Manning prend en charge un jeune patient atteint d'un cancer, qui n'a pas suivi correctement son traitement de chimiothérapie. Paradoxalement, le fait de ne pas avoir reçu de médication semble avoir relancé son système immunitaire, qui s'est renforcé et a combattu seul la maladie. Pendant ce temps, les docteurs Choi, Charles et Reese s'occupent d'une femme qui souffre de troubles de la personnalité tout à fait inhabituels. Dans un autre établissement hospitalier, les docteurs Rhodes et Latham expérimentent un acte médical extrêmement rare...

L'hôpital est en état d'alerte après une arrivée massive de patients impliqués dans un carambolage provoqué par une tempête de neige. Des décisions radicales et rapides doivent être prises pour sauver certaines vies. Aussi les docteurs Manning et Halstead sont-ils contraints de demander à un homme de choisir si la transfusion de sang doit aller à son fils ou à son neveu. Pendant ce temps, le docteur Rhodes est forcé de pratiquer une césarienne sur une femme touchée par une hémorragie...

Un homme a fait une chute d'un immeuble de trente étages. Il survit miraculeusement à son transport vers l'hôpital. Le docteur Rhodes, qui a pris en charge le patient dès son arrivée, est sous pression. Il doit tout mettre en oeuvre pour le maintenir en vie. Pendant ce temps, les docteurs Choi et Manning s'occupent d'un malade paraplégique. Ils ont beaucoup de mal à localiser l'infection qui le fait souffrir. Ils finissent par découvrir que l'homme a testé un traitement expérimental, pour tenter d'inverser sa paralysie...

Le docteur Manning se rend au chevet d'une patiente dans le coma. Elle a été abusée sexuellement et est enceinte. De son côté, le docteur Reeds tente d'aider une adolescente admise par erreur dans un établissement psychiatrique. Entre-temps, les docteurs Rhodes et Latham soignent une jeune fille qui s'est évanouie en plein vol et tentent par ailleurs de sauver la mère, qui a ingéré sachets de cocaïne...

Les docteurs Choi et Halstead sont démunis face à un patient qui présente des symptômes similaires à ceux d'une attaque. Les médecins s'interroge sur la nature du traitement à administrer. De son côté, le docteur Manning tente de sauver un garçon qui a fait une chute dans une rivière glacée. Pendant ce temps, le docteur Rhodes examine l'homme qui a sauvé le patient du docteur Manning et souligne l'importance d'apprendre de ses erreurs au docteur Reese...

Will Halstead est amené à prendre des décisions rapides et risquées pour sauver sa patiente, qui n'est autre que le docteur Bella Rowan, son ancien professeur et mentor. Pendant ce temps, le docteur Rhodes tente une approche expérimentale dans l'espoir d'éviter à son jeune patient une amputation du bras. Quant aux docteurs Charles et Reese, elles sont dans l'incapacité d'aider un homme, qui refuse d'admettre ses tendances suicidaires...

Le chaos règne au sein de l'hôpital. Un pirate informatique a pris la main sur la totalité des systèmes et exige une rançon pour rétablir les connexions. Les médecins s'occupent du mieux qu'ils peuvent des patients, sans aucune aide technologique. Le docteur Goodwin concentre tous ses efforts pour maintenir l'ordre dans l'établissement hospitalier. C'est alors qu'elle voit arriver son ex-petit ami, en compagnie d'une jeune femme blessée. Pendant ce temps, le docteur Choi met à profit son ancienne expérience dans la Marine, pour tenter de localiser une balle qui s'est logée dans le corps d'un patient...

Le docteur Halstead demande l'aide du docteur Rhodes pour faire admettre son père à l'hôpital contre son gré. Celui-ci souffre en effet d'insuffisance cardiaque. Pendant ce temps, le docteur Choi traite un adolescent, désespéré de ne pas réussir à contrôler de fortes pulsions sexuelles. Le docteur Manning est confrontée à ses propres craintes lorsqu'elle reçoit un enfant blessé en raison de la négligence de sa mère, trop accaparée par son travail...

Le docteur Rhodes se rapproche d'une mère déterminée à aider sa fille à combattre le cancer. Pendant ce temps, le docteur Charles demande à Sarah de conduire sa fille Robin à son évaluation psychologique. Robin a en effet adopté un comportement anormal ces derniers temps, qui peut nuire à la fois à ses collègues et aux patients. Mais Charles peine à conserver son objectivité de praticien dans ce cas qui le touche personnellement de très près...

La décision d'interner Robin pour des soins psychiatriques oppose vivement le docteur Rhodes au docteur Charles. Ce dernier requiert l'aide du docteur Reese pour la faire sortir. Pendant ce temps, le docteur Manning sollicite le détective Jay Halstead sur le cas sensible d'une jeune fille ayant subi une agression. Choi et April sont en désaccord au sujet du traitement à administrer à leur patient...

Robin est de nouveau admise au service psychiatrique, mais le docteur Reese tente une nouvelle approche thérapeutique. La cause de son comportement imprévisible est découverte : il s'agit d'une tumeur provoquant des hallucinations. Pendant ce temps, les docteurs Halstead et Manning prennent en charge le cas d'un réfugié syrien. L'arrivée du nouveau médecin résident provoque des tensions au sein de l'équipe...