Eliza llega a la ciudad para celebrar Acción de Gracias con sus hijas. Alex decide que es el momento de salir del armario frente a su madre; Kara se sorprende cuando Eliza insinúa que Mon-El tiene sentimientos por ella, y Winn y James consideran contarle la verdad a Kara sobre Guardián. Mientras tanto, CADMUS desata un virus que mata instantaneamente a cualquier extraterrestre que haya cerca así que Kara va en busca de una inesperada aliada, Lena Luthor. El épico crossover de superhéroes empieza esta misma noche cuando Barry Allen y Cisco Ramon llegan en busca de la ayuda de Kara para parar una invasión extraterrestre en su Tierra.

El crossover continúa en The Flash S03E08 ¡Invasión! (II), Arrow S05E08 ¡Invasión! (III) y DC's Legends of Tomorrow S02E07 ¡Invasión! (IV).

Kara se conmueve por la historia de una mujer desaparecida llamada Izzy y decide investigar pese a la orden de Snapper Carr’s de dejarlo estar. Kara se lleva a Mon-El con ella hasta el último lugar donde Izzy fue vista y el par se encuentra pasando a través de un portal hasta otro planeta, la Luna del Esclavo, donde los oprimidos son vendidos como esclavos. La líder de ese anillo de tráfico es nada más y nada menos que Roulette. Para empeorar las cosas, la Luna del Esclavo tiene un solo rojo, lo que significa que los poderes de Kara y Mon-El desaparecen y se quedan varados en el planeta sin forma de regresar a casa. Mientras tanto, de vuelta en la Tierra, Alex se culpa a sí misma por la desaparición de Kara, temiendo haberse centrado demasiado en su relación con Maggie y demasiado complaciente en lo de cuidar de su hermana.

Mientras Alex busca a Jeremiah y Kara investiga una serie de secuestros de extraterrestres, las hermanas se dan cuenta de que deben romper las reglas para frustrar un nuevo plan de Cadmus. Con la intención de conseguir que Snapper Carr publique una historia que ayudaría a detener a Cadmus, Kara acepta preparar una entrevista entre Snapper y Supergirl.