Depuis trois ans, Alex Parrish mène une vie paisible en Italie, sous une fausse identité, aux côtés d'Andrea et sa fille. Après avoir été attaquée par des missionnaires, elle reprend contact avec Ryan qui lui annonce que Shelby, avec qui il s'est marié, a été enlevée par une trafiquante d'arme surnommée « la veuve ». Celle-ci veut mettre la main sur un code permettant d'activer n'importe quelle arme dirigée depuis un ordinateur. Alex, qui est la seule à détenir ce code, accepte de constituer une équipe avec Ryan, Owen et un ex-agent de la CIA : Jocelyn Turner.

L'unité intègre deux recrues de Quantico ainsi que l'agent Mike McQuigg du FBI. Pour sa première affaire officielle, l'équipe enquête sur une attaque bactériologique ayant causé la mort de 22 personnes. Remontant la piste d'un industriel milliardaire et d'un groupe de suprématistes blancs, les agents doivent éviter une nouvelle attaque, stopper la contagion et trouver un antidote…

Après le meurtre d'un témoin-clé à l'approche du procès d'un chef de cartel, l'unité d'élite doit protéger un nouveau témoin en collaboration avec l'agent des US Marshalls Joel Akers. Ce témoin est Charlie Hill, un ancien agent de la CIA qui a vécu plusieurs années d'infiltration au sein du cartel…

Un espion russe et ancien ennemi d'Harry le prévient de l'assassinat imminent d'un émir sur le sol américain. L'unité d'élite ne peut empêcher une attaque contre le roi, mais découvre que la véritable cible était son fils, le jeune prince héritier…

Une enseignante en physique nucléaire dérobe de l'uranium alors qu'un sommet doit se tenir à New York entre l'Inde et le Pakistan. L'équipe doit la retrouver et empêcher la fabrication d'une bombe avant la tenue de ce sommet international…

Jocelyn reprend l'enquête qu'elle menait trois ans plus tôt avec son coéquipier et petit ami Frank Marlow, à l'issue de laquelle elle a perdu l'ouïe dans une explosion. L'unité spéciale cherche à inculper le tenancier d'un casino clandestin, Dante Warick, probablement impliqué dans la mort de plusieurs personnes et dans la disparition de Frank…

L'équipe doit protéger un scientifique qui a développé une technologie mortelle qui, entre de mauvaises mains, pourrait avoir des conséquences dévastatrices pour l'humanité; Ryan et Shelby découvrent quelque chose sur Alex qui signale un changement possible dans sa vie personnelle.

Pour stopper Garrett King, leader d'un groupe paramilitaire dissident, Alex mène une infiltration aux côtés d'un de ses lieutenants. Mise à l'épreuve par ce dernier, elle est chargée d'abattre un transfuge nord-coréen…

Des agents de la CIA et des Syriens sur le point de témoigner des crimes de guerre devant l'ONU ont été tués dans une planque gouvernementale. Chargée de protéger Shelby et le dernier témoin, l'unité spéciale suspecte un ancien membre de l'IRA, Conor Devlin, dont les mercenaires seraient au service du gouvernement syrien…

Les agents de l'unité spéciale sont en alerte maximale lorsque l'ancien membre de l'IRA, Conor Devlin, s'attaque à des membres de leur famille pour venger la mort de son fils. Réfugiés dans un manoir avec leurs proches, les agents vont découvrir qu'ils n'y sont pas en sécurité pour autant…