경호인 요괴 야옹선생과 함께 할머니 레이코의 유품 ‘우인장’에 이름을 적힌 요괴들에게 이름을 돌려주며 하루하루를 보내는 나츠메. 나츠메는 베일에 싸여있던 할머니에 대해서 이해를 하게 되고, 마냥 두려워만 하고 기피했던 요괴들에 대한 마음도 조금씩 움직인다. 그러던 어느 날, 야옹선생과 꼭 닮은 검은 고양이가 나타나 우인장을 갖고 달아난다. 나츠메는 요괴의 목숨과도 같은 우인장을 되찾기 위해 필사적으로 뒤를 쫓다가, 숲에서 어디론가 향하는 요괴의 무리를 발견한다. 숲에 모인 요괴들은 인간에게 봉인을 당한 ‘주인님’을 구해내고, 인간들을 공격하기 위한 회합을 갖고 있었다. 위험을 무릅쓰고 요괴로 변장하여 이들 무리에 끼어든 나츠메는 우인장을 훔쳐간 검은 고양이를 발견하는데, 검은 고양이의 정체는 바로 나츠메의 실수로 봉인에서 깨어난 ‘주인님’ 이었던 것이다. 인간을 좋아하고 따랐던 ‘주인님’은 나츠메의 도움으로 숲의 요괴들을 진정시키고, 이름도 되찾게 된다.

눈이 소복하게 쌓인 어느 겨울날. 나츠메와 야옹선생은 시바노하라를 찾는다. 그곳에는 오래전 숲의 수호신이었던 두 개의 석상이 있었는데, 지금은 하나밖에 남아있지 않았다. 그리고 그곳에서 느닷없이 나츠메에게 달려드는 요괴가 있었는데, 바로 남아있는 석상에 깃들어있던 '겐’이었다. 겐은 봉인에서 풀려난 악령이 숲을 망가뜨리고 있다며 나츠메에게 도움을 요청했다. 그러나 그 악령의 정체는 겐과 함께 숲을 지키던 또 하나의 수호신인 ‘스이’였던 것이다. 스이는 겐과 함께 숲을 돌보며, 자신들을 찾아오는 인간들에게도 호감을 갖고 있었다. 그러나 어느 날, 가뭄이 들어 수확을 할 수 없게 된 인간들이 이들에게 원망을 돌려 석상을 파괴했고, 이에 상심을 한 스이가 원한을 품고 악령이 되었던 것이다. 스이의 한을 풀어주기 위해 겐은 나츠메와 함께 필사적으로 악령의 뒤를 쫓아 드디어 스이를 붙잡는다. 그리고 오랜 시간 외로움을 견뎌온 겐은 스이의 마음을 달래어 함께 떠나게 된다.

나츠메처럼 요괴를 볼 수 있는 퇴치인 나토리 슈이치가 나츠메에게 온천 여행을 제안한다. 한번도 여행을 떠나본 적이 없는 나츠메는 설레는 마음으로 길을 나서 산속 깊은 곳에 자리한 온천에 도착한다. 즐거운 시간을 보내는 와중에도 뭔가 이상한 기운을 느낀 나츠메는 벽장에서 봉인된 듯한 항아리를 발견한다. 그리고 그날 밤, 봉인을 깨버리고 나온 요괴가 인간들을 내쫓고 온천을 차지하기 위해 이들을 공격한다. 사실 나토리는 이 요괴의 봉인을 확인하기 위해 온천을 찾아왔던 것이었다. 요괴의 계략에 이름까지 되돌려줬던 나츠메는 이번 일에 책임을 느끼고, 나토리를 도와 요괴를 다시 봉인한다. 어린 시절부터 요괴를 보는 것 때문에 숱한 거짓말에 익숙해온 두 사람은 한층 더 가까워진 마음으로 귀가 길에 오른다.

어느 날, 나츠메는 마당의 나무 위의 새 둥지에서 혼자 남겨진 알을 발견한다. 호기심 반으로 알을 가져온 나츠메는 야옹선생과 함께 품으며, 어떤 병아리가 나올지 기대에 부푼다. 한편, 그날부터 벽에 요괴의 소행으로 보이는 낙서가 보이기 시작하는데, 그것은 뭔가의 카운트다운을 알리는 숫자였다. 또한 그 무렵 집 앞에 나타난 요괴가 불로장생의 특효가 있는 타츠미라는 요괴의 알을 찾는다며, 나츠메에게 경고를 하고 사라진다. 드디어 알이 부화되고 태어난 타츠미라는 요괴의 새끼 ‘타마’는 나츠메와 야옹선생의 애정 속에 건강하게 자라고 있었다. 그러나 어느 날인가부터 먹기를 거부한 타마. 이유를 알 수 없는 나츠메는 속이 타고, 이 와중에 요괴가 찾아와 타마를 빼앗으려고 한다. 필사적으로 타마를 보호하는 나츠메가 위기에 닥치자, 성장을 거부하고 있던 타마가 드디어 본모습을 드러내어 나츠메를 구하고 본능에 따라 먼 여행을 떠나게 된다.

나츠메는 어느 날, 자신을 멀리서 바라보며 눈이 마주치면 도망가기에 바쁜 소심한 요괴 ‘키리노하’를 만나게 된다. 키리노하는 이름을 돌려받고 싶지만, 우인장에는 자신의 이름이 없다고 털어놓는다. 즉, 50여 년 전에 레이코가 키리노하의 이름을 적은 종이를 어떤 나뭇가지에 매달고, 50년 뒤에 돌려주겠다고 약속을 했다는 것이다. 나츠메는 감기에 걸려 몸이 좋지 않았지만, 키리노하의 이름을 찾아주기 위해 숲을 뒤지다 급기야 쓰러지게 된다. 이러한 나츠메의 모습을 본 요괴 히노에는 약속의 나무를 찾아주고, 키리노하는 스스로의 힘으로 그 나무에 올라 이름을 적힌 종이를 발견한다. 그리고 그토록 보고 싶다고 염원했던 바다가 한눈에 들어오는 풍경을 깨닫는다. 오래 전 레이코는 바다를 보고 싶어 하는 요괴를 위해, 요괴에게는 찰나의 순간과도 같은 50년 뒤에 높게 자란 나무에 오르게 하여 멀리 보이는 바다풍경을 보여주려고 했던 것이다.

산책을 나선 야옹선생을 마중나간 나츠메는 땅바닥에 뭔가 열심히 그리고 있는 소녀 타키를 발견한다. 다가가 말을 걸었더니 깜짝 놀라 나츠메의 이름을 말한 소녀는 당황하며 그 자리를 떠난다. 그리고 다음 날, 나츠메는 거울에 비친 자신의 가슴에 첫 번째라고 적힌 문자를 보게 된다. 나츠메는 타키와 뭔가 관련이 있음을 눈치 채고, 타키에게 사연을 묻는다. 타키는 어린 시절부터 할머니에게 물려받은 진의 도형을 그리며 놀았는데, 이 진은 지나는 요괴의 모습을 볼 수 있는 기운을 갖고 있었다. 그리고 우연히 강력한 힘을 가진 요괴가 자신의 모습을 본 타키에게 저주를 걸어, 360일 전에 자신을 찾아내지 못하면 타키는 물론 타키가 이름을 부른 13명을 잡아먹겠다고 한 것이다. 1년 가까이 필사적으로 진을 그리며 요괴를 찾아온 타키는 한 달을 남기고 그만 나츠메의 이름을 불러버렸던 것. 나츠메는 혼자 묵묵하게 요괴를 찾아온 타키에 대해 안타까움을 느끼고, 야옹선생과 함께 요괴 찾기에 나선다.

타키와 함께 타키에게 저주를 건 요괴를 찾아 나선 나츠메는 오히려 요괴에게 붙잡혀 납치된다. 그리고 가까스로 탈출은 했지만 요괴가 핥은 눈이, 그 독기 때문에 한동안 요괴의 모습을 볼 수 없게 되었다. 한시가 급한 상황에서 요괴를 보지 못해 난관에 봉착한 나츠메는 스스로 미끼가 되어 요괴를 유인해 야옹선생에게 받은 봉인의 거울에 봉인하려고 한다. 마침 우인장에 흥미를 느끼고 나타난 요괴가 쓸모가 없어진 타키를 공격하려 하고, 절체절명의 순간 야옹선생의 도움을 받은 나츠메가 요괴를 거울 속에 봉인하는 데에 성공한다.

니시무라, 키타모토와 함께 숙제합숙에 나선 나츠메. 즐거운 시간을 보내고 있는 나츠메의 앞에 인어의 모습을 한 요괴가 나타나 우인장을 빼앗으려 한다. 어렵사리 도망친 나츠메에게 민박집 주인인 치즈는 어린 시절에 만난 인어에 대한 이야기를 해준다. 부모님의 맞벌이로 혼자 지내는 시간이 많았던 어린 치즈는 연못가에서 놀곤 했는데, 치즈를 안타깝게 본 옆집 청년이 치즈와 놀아줬다고 한다. 그러던 어느날 몸이 약한 청년이 쓰러지자, 급한 마음에 연못가로 달려가 인어를 찾아 불로불사의 힘을 갖고 있는 것으로 알려진 인어의 피를 받아다 마시게 한 것이다. 하지만 자신 때문에 남들을 떠나보내며 끝나지 않는 인생을 살고 있을 남자의 생각에 치즈는 마음 한구석에 죄스러운 마음을 안고 있었다. 나츠메는 우인장을 빼앗으려던 인어가 바로 그 요괴였음을 알아차리고, 요괴를 다시 찾아가 치즈에 대한 서운한 마음을 풀어주고, 어린 시절 치즈에게 줬던 것은 피가 아니라 포도주스였다는 사실을 알아내어 치즈의 시름을 덜어주게 된다.

나츠메는 벼룩시장에서 겨울 가로수 길이 그려진 그림을 얻는다. 그러나 그림을 벽에 건 뒤로, 매일 아침에 눈을 뜨면 방안에는 꽃잎이 어지러이 떨어져있는 일이 벌어진다. 요괴의 소행인지 정체를 쫓으려는 나츠메와 야옹선생의 앞에 나타난 것은 가면을 쓴 요괴 ‘미야’였다. 미야는 그림은 자신의 것이며, 그림에는 오래 전 매년 봄이 되면 벚꽃나무 아래에서 담소를 나누던 ‘야사카’라는 남자가 깃들어 있다고 했다. 미야는 그림을 떼어내려고 했지만, 그림은 좀처럼 떨어지지 않았고 어쩔 수 없이 매일 나츠메의 방을 찾아 그림 속의 야사카에게 온갖 풀이며 꽃을 보여주기를 반복했다. 한편 나츠메는 원인을 알 수 없는 기침에 시달리고, 야옹선생은 요기를 갖게 된 그림이 나츠메의 기운을 빨아들이고 있다는 걸 알아낸다. 그리고 그림의 나무는 점점 가지를 뻗어 방 벽을 타고 자라기 시작한다. 더 이상 나츠메에게 폐를 끼칠 수 없는 미야는 요력으로 그림을 불태우기로 결심하고, 그에 앞서 삭막한 겨울나무에 벚꽃을 그려 넣는다. 그리고 그날 이후, 만발한 벚꽃나무가 그려진 그림 속에서 야사카를 만난 미야는 더 이상 나타나지 않았고, 나츠메도 건강을 되찾았다.

후지와라 부부의 집 앞에 남겨진 발자국과 낙서. 요괴의 짓이라며 불길한 예감을 받자마자, 집에서 괴이한 일들이 일어나기 시작한다. 정원이 엉망이 되거나 2층에서 뭔가 뛰어다니는 소리가 들리기도 하고, 급기야 토우코 아주머니까지 두통에 시달리게 된다. 나츠메는 우연히 시게루 아저씨에게 오래 전에도 비슷한 일이 있었는데, 어떤 여자가 집을 찾아오고 나서 괴이 현상이 그쳤다는 이야기를 듣는다. 그 여자는 바로 나츠메의 할머니 레이코로, 친하게 지내던 어린 시절의 시게루의 집에 달라붙은 요괴를 퇴치했던 것이다. 나츠메를 레이코로 착각하고 복수를 하기위해 다시 찾아온 요괴. 나츠메는 자신을 아껴주는 후지와라 부부와 집을 지켜내기 위해 요괴에게 맞서, 오래 전에 레이코가 쓴 방법으로 요괴를 퇴치하는 데에 성공한다.

부상을 입은 새 요괴를 발견한 나츠메와 야옹선생은 재빨리 그 뒤를 쫓지만, 순식간에 나타난 강력한 요괴가 새 요괴를 낚아채 먹어버린다. 그리고 그 자리에 나타난 나토리는 나츠메를 주술사의 회합에 초대한다. 그것은 요괴를 보거나 느낄 수 있는 사람들의 모임이었다. 나츠메는 그곳이라면 자신이 뭔가 도움이 될 만한 일을 찾을 수 있을 거라고 생각하고, 참석하기로 결심한다. 그리고 주술사의 모임에서 전날 새 요괴를 잡아먹은 요괴에 대한 얘기를 듣고, 그 요괴를 봉인하려는 나토리를 돕기로 한다. 어렵사리 요괴를 잡아 봉인을 했지만, 마토바 일족의 나나세라는 비서에게 봉인된 항아리를 빼앗긴다. 나나세는 나츠메에게 요괴에게 마음을 허락해서는 안 된다고 경고하고 자리를 떠난다.

밤바다 이상한 소리가 들린다는 저택을 찾게 된 나츠메. 나츠메는 그곳에서 관에 갇힌 어린 소년 ‘카이’를 구해낸다. 그리고 소년이 떨어뜨리고 간 명찰을 찾아주려는 과정에서, 카이가 요괴로 의심되는 누군가에게 쫓기고 있다는 사실을 알게 된다. 카이 역시 자신을 도와주려는 나츠메와 타키에게 호감을 느끼고, 세 사람은 방과 후에 곧잘 어울리며 친한 사이가 되었다. 그러던 어느 날, 갑작스럽게 도끼를 든 요괴가 나타나 이들을 공격하게 되고, 요괴를 피해 달아나던 나츠메는 우연히 마주친 나토리에게서 사실은 카이가 요괴라는 사실을 듣고 충격에 빠진다.

나토리에게 카이가 요괴라는 사실을 듣게 된 나츠메는 충격에 빠진다. 그리고 나토리가 의뢰받은 퇴치해야 할 요괴가 카이라는 얘기를 듣고, 혼란스러워 한다. 카이가 악귀들을 봉인한 우물을 찾아 봉인을 깨려고 한다는 것이었다. 나츠메는 카이를 봉인을 깨지 않도록 설득하겠다고 말하고, 나토리는 이에 납득하고 물러난다. 그러나 멀리서 두 사람이 함께 있는 모습을 지켜본 카이는 나츠메에 대한 배신감을 느끼고, 우물을 찾는 데에 더욱이 속력을 높인다. 뒤늦게 우물이 있는 장소를 알아낸 나츠메가 한걸음에 달려가지만, 이미 카이가 봉인을 해제한 뒤였다. 풀려난 악귀들은 오히려 카이를 공격하려 하고, 이를 말리려던 나츠메가 쓰러지자 카이는 악귀들을 퇴치하고 모습을 감춘다. 깨어난 나츠메는 인간과 요괴라는 구분이 아니라, 서로를 이해하고 아끼는 마음이 중요하다는 것을 깨닫고 타키와 함께 카이를 찾아가기로 약속한다.