Aan de vooravond van de ergste crisis in de menselijke geschiedenis, botst congreslid Jennifer Brown met de president. Haar kinderen Yorick en Hero bereiken een emotioneel kruispunt. Geen van hen weet dat hun leven voor altijd zal veranderen.

Nadat een massaslachtoffer elk wezen met een Y-chromosoom heeft uitgeroeid, reageert president Jennifer Brown op de crisis. Yorick vreest dat hij de enige overlevende is. Hero probeert een fout recht te zetten.

Nu Jennifer en Yorick herenigd zijn, bedenkt agent 355 een plan voor wat daarna komt. De dochter van de dode president, Kimberly, omcirkelt het geheim van Jennifer. Ondertussen nemen Nora Brady en haar dochter Mack afscheid van huis.

In opdracht van Jennifer gaan Yorick en Agent 355 op zoek naar een geneticus die het mysterie kan ontrafelen van hoe hij het heeft overleefd. Ondertussen ontmoeten Hero en Sam een ​​gevaarlijke groep vrouwen.

Yorick en Agent 355 zoeken naar Dr. Allison Mann in het door oorlog verscheurde Boston. Terug in D.C. verbergt Jennifer de waarheid over Yorick voor haar politieke rivalen.

Yorick, Agent 355 en Dr. Mann kwamen een probleem tegen op weg naar San Francisco. Terwijl de zoektocht naar 355 vordert, botst Jennifer met voormalig kabinetssecretaris Regina Oliver, die haar ogen op het presidentschap heeft gericht. Hero wordt verleid door een charismatische leider, Roxanne, terwijl Sam en Nora worstelen met hun plaats in een gevaarlijke groep overlevenden.

Kimberly uncovers a secret. 355 and Allison reach an understanding. Yorick stumbles upon a mysterious town where things are not what they seem.

Tensions at the PriceMax spiral out of control. Hero and Sam pass the point of no return. Nora uncovers dangerous secrets.

As tensions at the Pentagon come to a head, Jennifer faces a threat. The Amazons hit the road.

As the Amazons close in on Marrisville, Nora reaches a breaking point. Yorick makes a new connection while 355 faces her past.