Pour détruire une bonne fois pour toutes l'homme-araignée, Wilson Fisk fait évadé plusieurs super-vilains dont le Dr Octopus, Mystério, Shocker, Scorpion, Caméléon et Rhino. Pendant ce temps Spider-Man perds ses pouvoirs.

Les Sinistres 6 capturent Spider-Man et le démasquent, mais Doc Ock ne croit pas une seule seconde que Peter Parker (qui est l'un de ses anciens élèves) puisse être Spider-Man. De plus, ce dernier ayant perdu ses pouvoirs, il leur a donné trop de facilité pour le capturer, ce qui rend Octopus bien plus dubitatif. Wilson Fisk dont l'avenir à la tête du réseau criminel est plus qu'incertain, met un plan au point pour prouver qu'il est toujours le meilleur et pour devenir LE numéro un. Après une victoire contre les Sinistres 6, Spider-Man apprend avec effroi par le Dr Connors que la perte de ses pouvoirs est dû à une mutation et qu'il risque de ne plus être humain.