När nu Arkiv X är stängt, har Scully blivit satt som lärare på FBI-akademin, medan Mulder gör meningslöst övervakningsjobb. Efter ett möte med Senator Matheson, en av de som stöder Arkiv X återöppnande, väljer Mulder att inte lyda order, och åker till en övergiven SETI-plats i Puerto Rico, som oförklarligt har återaktiverat sig själv, och innehåller bevis på utomjordiskt liv.

AD Skinner skickar iväg Mulder för att undersöka ett lik som spolats upp i New Jerseys kloaker från havet. Mulder tror att det tråkiga uppdraget är ett straff, men han upptäcker vad som visar sig vara något som taget från Arkiv X.

När åtskilliga våldsamma dödsfall i ett litet bondesamhälle, kopplas ihop med förstörandet av digitala apparater, tror Mulder att folk drivs att döda, med hjälp av subliminala meddelanden i digitala skärmar.

Mulder accepterar motvilligt en ny partner, Alex Krycek, och de undersöker dödsfallen kring flera Green Beret-soldater, som deltog i ett sömnlöshetsexperiment, under Vietnamkriget.

Mulder kallas till en gisslan-situation, som involverar Duane Barry, en f.d. FBI-agent, som påstår sig ha blivit bortförd av utomjordingar, och vill tillbaka till platsen han blev bortförd ifrån, med någon som ska bli tagen i stället för honom. Olyckligtvis är den han väljer Scully.

Mulder, som nu är ensam tillbaka på Arkiv X, undersöker en serie av vampyr-liknande mord i Los Angeles, och faller för just kvinnan som är huvudmisstänkt.

Scully dyker mystiskt upp på ett sjukhus i Washington, levande men i koma, och Mulder måste kämpa för att hålla henne vid liv, för att få reda på vad som hänt henne, och vem som gjorde det. Under tiden kämpar Scully en egen kamp, när hon måste bestämma om hon ska fortsätta leva, eller gå vidare till nästa värld.

Mulder och Scully, som slutligen är återförenade, åker till en aktiv vulkan, som är under geologisk undersökning, och hittar en dödlig livsform som kan överleva i hettan i kratern och dödar forskarna, för att undvika upptäckt.

När de undersöker sambandet mellan bortförandet av åtskilliga tonåringar och en lantlig religiös kult, upptäcker Mulder och Scully ett hemligt test som görs på barnen, genom att använda det utomjordiska Purity Control-DNA:t från "The Erlenmeyer Flask". Det leder Mulder till Deep Throats mördare.

Mulder och Scully är med om konstiga händelser på ett pensionärshem, när en av sköterskorna attackeras av en osynlig kraft, som hon påstår är en av de inneboende, en 90-årig man.

En detektiv upptäcker under mystiska omständigheter kvarlevorna efter en FBI-agent, som försvann på 1940-talet, då han undersökte ett mordfall, som påminner om ett nutida. Mulder och Scully tror att den ursprunglige mördaren genetiskt har fört vidare det våldsamma beteendet till sitt barnbarn.

En begravningsarbetare som tänder på att samla hår och fingernaglar från de döda, börjar själv döda för att utvidga sin samling. Hans nästa offer verkar bli Scully.

När en tonåring mördas rituellt i en liten stad, upptäcker Mulder och Scully en sekt inom ledningen på en skola, och en vikarie, med konstiga krafter.

När de undersöker flera dödsfall i ett Haitiskt flyktingläger, hamnar Mulder och Scully mitt i ett hemligt krig mellan lägerchefen och en voodoo-präst.

Efter att dödsannonserna för fyra identiska män mailas till Mulder, kontaktas agenterna av en mystisk CIA-agent, som berättar för dem, om en huvudjägare, utskickad för att utrota början till en kolonisering av kloner. Samtidigt distraheras Mulder av att hans syster Samantha plötsligt dykt upp.

Den utomjordiska huvudjägaren kidnappar Scully och vill byta henne mot Mulders syster, som visar sig vara en klon själv. Efter att bytet går fel och Mulder får veta sanningen om Samantha, spårar han huvudjägaren till sitt rymdskepp, begravt i den arktiska isen, och kräver att få veta var hans riktiga syster finns.

Mulder och Scully undersöker konstiga attacker av osynliga djur på en djurpark i närheten av ett samhälle där ovanligt många UFO-fenomen rapporterats.

När halva besättningen på ett av flottans skepp flyr i en livbåt och när de hittas 18 timmar senare har åldrats 60 år, föreslår Mulder att skeppet är fångat i ett tidsfält, där deras åldrande påskyndas

Mulder och Scully reser till Gibsonton, Florida, en stad byggd och befolkad av cirkusartister, för att undersöka Jerald Glazebrooks, Alligatormannens, död. Medan de letar efter ledtrådar till mordet, stöter agenterna på många bisarra personer, såsom den lokala sheriffen, som en gång var känd som Jim Jim, "pojken med hundansiktet".

De konstiga omständigheterna kring ett litet barns död leder Mulder och Scully till en rumänsk exorcismritual, som omfattar en ung pojke, besatt av sin dödfödde tvillingbror.

När en pestliknande sjukdom dödar tio män i ett högsäkerhetsfängelse, försöker Scully komma in i karantänområdet och upptäcka orsaken och ursprunget till smittan, medan Mulder och några US Marshalls spårar två personer som rymt, som kan vara smittade.

Ett experiment med mörk materia går fel, och en forskares skugga blir ett dödligt vapen, som kan omvandla en persons kropp till ren energi om de nuddar den.

Efter åtskilliga försvinnanden i en liten stad, börjar Mulder och Scully undersöka, och upptäcker hundratals människoben i en flod och upptäcker att mannen bakom stadens välgång, chefen på en kyckling-farm, har hittat ett sätt att förlänga sitt liv med hjälp av kannibalism.

Mulder får tag på vad som kan vara de första och ocensurerade MJ-dokumenten, som innehåller information om regeringens kunskaper om utomjordiskt liv, och de kan leda honom närmre sanningen, än någonsin tidigare. Men Mulders fiender ser till att han får veta att det finns ett tungt pris att betala, om man vill veta sanningen.