Die beiden Spezial-Agenten des FBI, Fox Mulder und Dana Scully, untersuchen zwei mysteriöse Todesfälle. Dabei kommen Mulder und Scully einem geheimnisvollen Wesen auf die Spur, das allem Anschein nach nichtmenschlichen Ursprungs ist. Es scheint sich um einen Außerirdischen zu handeln. Auch der mysteriöse „Raucher“ folgt diesem Wesen. Dazu benutzt er den Jungen Gibson Praise, der aufgrund seiner außergewöhnlichen telepathischen Fähigkeiten zum Schachwunderkind wurde.

In Nevada kommt es zu einer wilden Verfolgungsjagd zwischen der Polizei und einem Geiselnehmer, wobei eine Geisel ums Leben kommt – unter ziemlich merkwürdigen Umständen. FBI-Agentin Dana Scully obduziert die Leiche und stellt überrascht fest, dass die Frau nicht durch eine Polizeikugel, sondern an einem geplatzten Innenohr starb. Wenig später wird Mulder von dem wütenden Ehemann der Toten als Geisel genommen. Der Mann weist dieselben Krankheitssymptome auf wie seine Frau.

Im Jahr 1939 ist der Luxus-Kreuzer „Queen Anne“ spurlos im Bermuda-Dreieck verschwunden. Nun wurde das Schiff anhand von Satellitenbildern ausgemacht. Spezial-Agent Fox Mulder macht sich in einem gemieteten Boot auf die Suche nach der „Queen Anne“. Als Mulder in einen schlimmen Sturm gerät, erlebt er eine Überraschung: Er wird im letzten Moment von der Besatzung des Luxus-Liners gerettet – dort schreibt man den 3. September 1939 und hält den FBI-Agenten für einen deutschen Spion.

Mulder, im Körper von Morris Fletcher, versucht Scully vom mysteriösen Körpertausch zu überzeugen. Die aber glaubt ihm nicht. Doch selbst wenn ihm jemand helfen würde, wäre der Tausch zurück ein riskantes Unternehmen. Zumal Mulder dafür den Flugschreiber des UFOs bräuchte. Erst als Fletcher Scully in Mulders Wohnung einlädt, schöpft Scully Verdacht und stellt ihn zur Rede. Fletcher gesteht.

Die beiden FBI-Agenten Fox Mulder und Dana Scully observieren an Heiligabend ein Haus, in dem es angeblich spukt. Dabei werden sie mit dem Ehepaar Maurice und Lyda konfrontiert, das 1917 gemeinsam Selbstmord begangen hatte. Und es sieht ganz so aus, als hätte dieses Paar inzwischen drei weitere Ehepaare in den Selbstmord getrieben. Die Geister Maurice und Lyda halten auch Fox Mulder und Dana Scully für ein Paar und beginnen ihr zerstörerisches Werk – beinahe mit Erfolg.

Deputy Stevens meldet eine mysteriöse Geschichte aus Virginia: Ein Dämon soll ein Baby entführt haben. Agent Fox Mulder geht der Geschichte nach. Laura, der Schwester des Deputy, ist das Ungeborene angeblich bei lebendigem Leib entnommen worden. Jeder glaubt, dass Laura eine illegale Abtreibung vorgenommen hat – bis auf Mulder. Er findet heraus, dass Lauras Mann Wayne tatsächlich ein Dämon ist. Wayne hat noch eine andere Frau, Betsy, und diese ist ebenfalls von ihm schwanger.

Scully und Mulder ermitteln in dem Städtchen Kroner in Kansas gegen Daryl Mootz, der behauptet, ein Regenmacher zu sein. Viele zufriedene Kunden bestätigen seine unglaubliche Fähigkeiten. Doch Scully glaubt an einen Schwindel – auch der örtliche TV-Meteorologe Holman Hardt hält das alles für natürliche Wetterphänomene. Mulder hingegen findet heraus, dass Hardts aufgestaute Gefühle gegenüber seiner Jugendfreundin Sheila der Grund für den sintflutartigen Regen sind.

Ein Anrufer löst beim FBI Großalarm aus: Der Unbekannte teilt mit, dass Skinner vergiftet worden ist und nur noch 24 Stunden zu leben hat. Es sieht ganz so aus, als könne der Unbekannte durch das Gift in Skinners Körper dessen Organismus steuern. Fieberhafte Ermittlungen beginnen, und dabei stoßen die FBI-Agenten auf Senator Matheson und die Senatsresolution S. R. 819, in der die Ausfuhrbestimmungen für neue Technologien geregelt werden. Ein Wettlauf gegen die Zeit beginnt.

Wo und wann auch immer ein Mordfall geschieht, der Fotograf Fellig ist immer der Erste am Tatort. Das Merkwürdigste aber ist, dass er dies über Jahrzehnte hinweg durchhält. Schließlich gerät er selbst in den Verdacht, für die Morde verantwortlich zu sein. Dana Scully und Fox Mulder nehmen Fellig unter die Lupe und machen eine überraschende Entdeckung: Es sieht ganz so aus, als ob Fellig ewig lebt und sich doch nichts sehnlicher wünscht als den Tod.

Überraschend taucht die Mutter von Agent Spender wieder auf. Cassandra Spender hat den FBI-Agenten Fox Mulder und Dana Scully eine sensationelle Mitteilung zu machen: Nach langjährigen Experimenten unter der Leitung des geheimnisvollen „Rauchers“ ist es endlich gelungen, den ersten Alien-Mensch-Hybriden zu kreieren: Cassandra. Damit kann die seit 50 Jahren drohende Invasion der Außerirdischen endlich beginnen. Für Mulder und Scully beginnt ein atemberaubender Fall.

Den Außerirdischen ist es gelungen, einen Alien-Mensch-Hybriden zu züchten. Der mysteriöse „Raucher“ enthüllt Fox Mulder die ganze Wahrheit über die Entwicklung dieses Projekts. Demnach arbeiten die Verschwörer seit den Tagen von Roswell an dieser Entwicklung. Das erklärt für den FBI-Agenten einige der vergangenen Vorkommnisse. Der „Raucher“ gibt ihm aber auch einen Tipp, wie er und Scully sich vor der bevorstehenden Kolonisation durch die Außerirdischen retten können.

FBI-Agent Fox Mulder wird von seinem Kollegen Arthur Dales, der früher die X-Akten bearbeitet hat, nach Florida gerufen, wo die Familie Shipley verschwunden ist. Dales vermutet, dass sie einem Seeungeheuer zum Opfer gefallen ist. Da im Haus der Shipleys keinerlei Spuren gefunden werden, steht Dana Scully dieser Theorie sehr skeptisch gegenüber. Während eines Hurrikans werden Mulder und Scully jedoch mit dem Ungeheuer konfrontiert: Es nimmt nur Gestalt an, wenn es angreift.

Eines Montag hat FBI-Agent Fox Mulder ein Déjà-vu-Erlebnis: Er befindet sich zusammen mit anderen Kunden in einer Bank, als diese überfallen wird. Als der Coup schiefläuft, sprengt sich der Gangster samt allen Anwesenden in die Luft. Zugleich mit diesen sich immer öfter wiederholenden Déjà-vu-Erlebnissen bleibt auch eine Warnung von Pam, der Freundin des Bankräubers, in Mulders Gedächtnis haften. Als Mulder Pam dazu benutzt, den Bankräuber zu stellen, kommt es zur Katastrophe.

Nachdem in einer Wohnanlage drei Paare spurlos verschwunden sind, schleusen sich Fox Mulder und Dana Scully als Ehepaar getarnt dort ein. In der Siedlung herrschen absurde Verhaltensregeln, die von allen penibel befolgt werden – scheinbar freiwillig. Als die Ermittler auf die verschwundenen Ehepaare zu sprechen kommen, stoßen sie auf eine Mauer des Schweigens. Wie sich herausstellt, pflegt der Vorsitzende der Anlage eine besonders perfide Art der Kontrolle über die anderen.

In Kalifornien ist ein Tier, dem vier Menschen zum Opfer gefallen sein sollen, von einem chinesischen Schiff entkommen. Das bestreitet Dr. Ian Detweiler: Seiner Aussage nach handelt es sich bei dem Tier um einen angeblich vor 150 Jahren ausgestorbenen chinesischen Wildhund. Auch die Expertin Karin Berquist ist überzeugt, dass der Hund kein Killer ist. Dana Scully bemerkt, dass Karin Fox Mulder sehr zugetan ist. Die Agenten ahnen nicht, dass Karin ein doppeltes Spiel spielt.

In einem Arbeitslager in Mississippi kommt der Strafgefangene Pinker Rawls während eines Tornados in eine Einzelzelle. Nach dem Sturm ist die Zelle samt Rawls spurlos verschwunden. Außerdem wird der Direktor der Anstalt in seinem Büro gefunden – in zwei Hälften zerteilt. Scully und Mulder ermitteln die Ex-Freundin von Rawls, die inzwischen von ihm einen Sohn, Trevor, bekommen hat. Rawls will mit Trevor ein neues Leben beginnen – diese Information nutzen Scully und Mulder.

Ein mysteriöser Serienmörder hält die Polizei in Atem: Der Mann entfernt bei allen seinen Opfern das Herz – ohne dass erkennbare Operationswunden gefunden werden. Ein anonymer Hinweis führt Fox Mulder zu seinem neuen Nachbarn, dem Schriftsteller Phillip Padgett. In dessen Roman sind alle Morde detailgetreu beschrieben. Außerdem nimmt Dana Scully in dem Werk eine große Rolle ein. Ihr scheint Padgett sehr zugetan zu sein – und das ist für die Agentin nicht ungefährlich.

Fox Mulder stößt zufällig auf die Spur von Arthur Dales, der 1947 als Polizist in Roswell dabei war. Mulder erfährt von Dales die Geschichte von Josh „Ex“ Exley, einer Baseball-Legende, der im Jahre 1947 angeblich 61 Homeruns geschlagen hatte. Josh Exley war in Wirklichkeit ein Alien, der sich mit Dales anfreundete und sich diesem in seiner wahren Erscheinungsform zeigte. Dales war auch Augenzeuge, als Exley von einem außerirdischen Kopfgeldjäger hingerichtet wurde.

In einem Hotel in Las Vegas findet die „Def-Con ’99“ statt – eine Messe um geheime Technologien. Die drei Verschwörungstheoretiker Byers, Langly und Frohike, Freunde von Mulder, wollen die Rüstungsindustrie ausspionieren und sind auch dort. Da entdeckt Byers plötzlich die vor Jahren entführte Suzanne Modesky. Dann stirbt ein Freund der drei unter seltsamen Umständen…

Als die Leichen von Wallace und Angela Schiff gefunden werden, sind sie bereits völlig verwest und zudem mit Schleim überzogen. Dabei wurde das Paar erst seit drei Tagen vermisst. Scully und Mulder nehmen die Untersuchungen auf. Als Mulder noch einmal den Fundort erkundet, findet er dort wohlauf die beiden Eheleute vor. Sie erzählen, sie seien von Aliens entführt worden.

Nachdem man in Afrika ein mysteriöses Artefakt entdeckt hat, bringt ein Biologe es in die USA. Dort behauptet ein Wissenschaftler, ein beinahe identisches Stück zu besitzen. Der Biologe übergibt das Fundstück dem Mann – und wenig später verschwinden beide Wissenschaftler spurlos. Skinner setzt die Agenten Fox Mulder und Dana Scully auf den Fall an. Während Scully davon überzeugt ist, dass die Artefakte Fälschungen sind, beginnt Mulder plötzlich, Stimmen in seinem Kopf zu hören.