Dr. Ephraim Goodweather ist der Leiter des Center for Disease Control in New York. Gemeinsam mit seinem Team wird er einberufen, um den plötzlichen Ausbruch eines mysteriösen Virus zu untersuchen. Schnell stellt sich heraus, dass das Virus die befallenen Menschen in Vampire verwandelt. Während sich die Epidemie ausbreitet, schließen sich „Eph“ und sein Team mit einer Gruppe von Überlebenden zusammen, um im Krieg um das Schicksal der gesamten Menschheit bestehen zu können.
Im Jahr 2012 hat ein Virus auf der Erde gewütet und alle Menschen über 13 Jahre getötet. Gleich darauf kamen Vampire aus ihren dunklen Verstecken, um die jungen Menschenwaisen zu versklaven. Jetzt, einige Jahre später, gelingt es dem 16-jährigen Yuichiro, sich in einem dramatischen Kampf aus den Klauen der Vampire zu befreien. Um den Tod seiner Familie zu rächen, schließt er sich der Mond-Dämonen-Kompanie an, einer Eliteeinheit der Japanisch Kaiserlichen Armee, die die Vampirhorde mit Hilfe von Dämonenwaffen zurückzudrängen versucht.
Victoria „Vicky“ Nelson muss ihren Beruf als Polizistin aufgrund einer Sehkrankheit quittieren. Sie beginnt als selbstständige Detektivin zu arbeiten und stößt auf eine Mordserie, die ihr Rätsel aufgibt. Bei ihren Ermittlungen begegnet ihr der rätselhafte Henry, der sich ihr als 400-jähriger Vampir vorstellt. Nach anfänglichem Zweifel erkennt sie, dass Wesen wie Vampire und Dämonen nicht nur Gestalten in alten Geschichten sind, sondern immer noch unter uns Menschen leben. Und nicht wenige davon haben eher ein boshaftes Gemüt. Mit Henry an ihrer Seite ermittelt Vicky unter Voodoohexen und erweckten Mumien. Dabei bleibt das Verhältnis zwischen Henry und Vicky nicht rein beruflich, doch da ist ja auch noch Vickys Exkollege und Liebhaber Mike.
San Francisco: Unentdeckt von der Öffentlichkeit hält eine Gruppe Verschworener die Fäden von mächtigen Schlüsselpositionen in Wirtschaft und Verwaltung in der Hand. Niemand ahnt etwas davon, dass diese äußerlich unscheinbaren Herrscher der Stadt in Wahrheit Blut dürstende Vampire sind. Ihre Macht teilen sie sich in fünf Vampir-Clans auf, denen als Anführer Julian Luna, der "Prinz der Stadt", vorsteht. Als eines Tages der Clanherrscher Eddie Fiori das Unauffälligkeits-Gelübde der Vampire durch einen brutalen Mord bricht, wird Detective Frank Kohanek auf die Clans aufmerksam - und San Francisco droht, in Blut zu versinken.