L'agent spécial du FBI Olivia Dunham, le scientifique Walter Bishop, brillant mais anciennement interné, et son fils Peter, intrigant et réticent, découvrent un mystère mortel impliquant une série d'événements incroyables et réalisent qu'ils font peut-être partie d'un projet plus vaste et plus inquiétant qui brouille la frontière entre science-fiction et technologie.

Une jeune femme est recrutée comme agent secret pour être "piquée" dans l'esprit des personnes récemment décédées, utilisant leurs souvenirs pour enquêter sur des meurtres et déchiffrer des mystères qui autrement auraient disparus pour toujours.

Jack Carter, un marshall américain, découvre, au cours d'une escapade avec sa fille Zoe, l'existence d'Eureka, un complexe top-secret abritant des scientifiques et leur famille dans le but de les faire travailler sur des projets confidentiels. Mis au pied du mur et fasciné par cette ambitieuse entreprise, il accepte d'en devenir le shérif. Mais il est rapidement confronté à des événements et à des phénomènes qui dépassent son entendement.

Flynn Carson est le bibliothécaire depuis maintenant dix ans. Il doit résoudre des mystères impossibles, retrouver des artefacts très puissants et affronter des forces surnaturelles dont celle de la confrérie du serpent, son principal ennemi. Pour l'aider, la Bibliothèque lui a choisi un gardien, le colonel Eve Baird, militaire à l'OTAN. L'équipe se voit très vite complétée par trois "bibliothécaires en herbe" : Jacob Stone, un génie en histoire et architecture, au QI de 190, Cassandra Cillian, une mathématicienne dotée d'une mémoire photographique qui est atteinte d'une tumeur au cerveau et Ezekiel Jones, un voleur et spécialiste en technologie avancée.

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