On kulunut kymmenen vuotta siitä, kun Jake Sully liittyi Pandora-planeetalla asuvien na'vi -olentojen klaaniin. Nyt hän on naimisissa Neytirin kanssa ja he ovat tutustuneet Pandoran vedenalaisiin maailmoihin yhdessä lastensa Neteyamin, Lo'akin ja adoptiotyttärensä Kirin kanssa. Vanhempi Na'vi Tonowari pitää tiukan kurin kaiken rauhallisuuden keskellä. Ihmiset ovat vieläkin katkeria hävitystä sodasta ja haluavat kaivaa Pandoran rikkaat luonnovarat itselleen. Ihmisten komentajaksi noussut täysin säälitön kenraali Ardmore kloonaa Miles Quaritchin tietoisuuden omaan Avatareen ja yhdessä he alkavat suunnitella massiivista täsmäiskua Pandoralle hävittääkseen Na'vi rodun kokonaan. Jaken on ryhdyttävä Neytirin ja Na'vi-kansan armeijan kanssa suojelemaan planeettaansa.

Megamind on kaikkien aikojen nerokkain, mutta myös epäonnisin superkonna. Jo vuosikausia hän on yrittänyt valloittaa Metro Cityn mitä mielikuvituksellisimmilla tavoilla, mutta jokaisen hänen yrityksensä on torpannut viittaan pukeutunut supersankari Metromies. Kun Megamind lopulta tappaa Metromiehen, hän huomaa olevansa ilman päämäärää. Mitä on superkonna ilman supersankaria? Hänelle valkenee, että hänen elämänsä suurimman tavoitteen saavuttaminen onkin pahinta mitä saattoi tapahtua. Megamind päättää, että ainoa tapa päästä eroon kurjasta tilanteesta on luoda uusi vastustaja nimeltä Titan, josta on määrä tulla Metromiestä suurempi, parempi ja vahvempi. Pian Titan kuitenkin huomaa, että roiston elämä on paljon hauskempaa kuin hyväntekijän. Titan ei halua ainoastaan hallita maailmaa, vaan myös tuhota sen. Megamindin on tehtävä päätös: Tuhotako oma pirullinen luomus? Voiko ilkeästä nerosta tulla oman tarinansa yllätyssankari?