FBI-Agent Ethan Burke wird mit der Fahndung nach zwei spurlos verschwundenen Kollegen betraut. Seine Ermittlungen führen ihn in die abgelegene Stadt Wayward Pines, deren Bewohner dem Neuankömmling mit großem Misstrauen begegnen und die mit ihrem Verhalten mehr Fragen aufwerfen als sie beantworten. Als Ethan nach einem Unfall in einem Krankenhaus aufwacht, trifft er auf die mysteriöse und unberechenbare Krankenschwester Pam. Diese kümmert sich zunächst um seine Verletzungen, offenbart sich jedoch bald als gefährliche Widersacherin, die in die dunklen Geheimnisse der Stadt weitaus tiefer verwoben ist, als es auf den ersten Blick scheint. Als Ethan den Geheimnissen der verschworenen Stadtgemeinde immer weiter auf den Grund geht, gelangt er zu der schrecklichen Erkenntnis, dass er Wayward Pines möglicherweise niemals lebendig verlassen wird.

Nach dem Verschwinden von Lori Vallows Kindern wird die Suche nach ihnen von suspekten Todesfällen, dem apokalyptischen Pessimismus ihres neuen Mannes und Mord überschattet.