L'ancienne équipe de méchants de Megamind, le Doom Syndicate, est de retour. Notre héros bleu nouvellement couronné doit maintenant conserver les apparences maléfiques jusqu'à ce qu'il puisse rassembler ses amis (Roxanne, Ol' Chum et Keiko) pour empêcher ses anciens coéquipiers maléfiques de lancer Metro City sur la Lune.
In 2010, a scientist discovers aliens in orbit that resemble a cross between H.R. Giger's famous creation and Predator who want to invade Earth. They choose to start their invasion in Ghana because it is the most peaceful nation on the planet. The murderous aliens claim that they will have the entire planet colonized by the year 2016.
An intruder dressed in a Krampus mask breaks into a teenage Christmas party.