Highschool of the Dead è ambientata nel presente, dove è improvvisamente scoppiata una pandemia a causa di un virus che trasforma gli esseri umani in zombie, eufemisticamente chiamati dai protagonisti della storia "loro". La storia ruota intorno a Takashi Komuro, uno studente giapponese della Fujimi High School, che sopravvive allo scoppio iniziale della pandemia insieme ad alcuni suoi compagni e all'infermiera della scuola, ed occasionalmente la trama segue le vicende di altri personaggi.

La storia inizialmente segue i tentativi di fuga o sopravvivenza dei superstiti della Fujimi High School, e man mano che la serie va avanti, vengono introdotti i temi legati al collasso della società, compreso il possibile abbattimento dei codici morali degli umani sopravvissuti.