Seriens handling kretsar runt ståuppkomikern Louis C.K.:s fiktiva liv som nyligen frånskild pappa till två döttrar. I serien visas klipp när Louis C.K. uppträder som ståuppare på New Yorks ståuppscener som Comedy Cellar och Carolines on Broadway. Ämnena som avhandlas i akterna utgör också tema för avsnitten och handlingen när Lois C.K. inte står på scenen. Andra komiker spelar också fiktiva versioner av sig själva i serien, som kollegor, rivaler och vänner till Louie.

En påstådd förbannelse stör livet för ett nygift par som försöker få barn samtidigt som de också är programledare för sitt eget nya inredningsprogram.

In this spin-off of the Saturday Night Live TV Funhouse cartoons, happy-go-lucky Doug hosts a children's show in the vein of Pee-wee's Playhouse, wherein he chooses a theme for the day (Caveman Day, Western Day, Spaceman Day, Mexicans Day, etc.) and encourages his puppet friends, the Anipals, to participate. Of course, the depraved felt animals are far more interested in other activities, including going to a cockfight, visiting a bordello, becoming lab tests, and even getting (literally) high on Christmas cheer!