A D.Gray-man egy képzeletbeli 19. század végi világban játszódik, főhőse a 15 éves Allen Walker, akinek bal karja képes hatalmas karommá átalakulni és elpusztítani a démonokat (悪魔; akuma?), azokat a fejlődésre képes lényeket, amiket az Ezeréves Gróf (伯爵; Hakuszaku, angol nyelvterületen Millenium Earl?) hozott létre, hogy elpusztíthassa az emberiséget. Mestere, Cross Marian tábornok utasítására Allen csatlakozik a Fekete Rendhez, mint ördögűző. Az ördögűzők felelősek a démonok elpusztításáért.
Az Ártatlanság néhány szilánkja
A Rendnél Allen megtanulja, hogy hogyan használhatja bal szemét a démonok érzékelésére. Azt a feladatot kapja, hogy segítse összegyűjteni az Ártatlanság (イノセンス; Inoszenszu; Hepburn-átírással: Inosensu?; Innocence), egy természetfeletti erővel rendelkező anyag 109 szétszóródott darabját, amik erőt adnak az ördögűzőknek a démonok elpusztításához. A Gróf összehívja a Noékat, akik a bibliai Noé szuperképességekkel rendelkező leszármazottjai, és képesek elpusztítani az Ártatlanságot. Mindkét oldal elkezdi a keresést a Nagy Szív (ハート; Háto; Hepburn-átírással: Hāto?; Heart) után, ami az Ártatlanság legerősebb darabja, és amelyik fél hamarabb megtalálja, azé a győzelem.
A keresés alatt a Gróf elkezdi a tábornokok megölését, akik a legerősebb ördögűzők. A tábornokok megvédése érdekében a Rend a főhadiszállásra hívja őket, Allent pedig három társával az eltűnt Cross Marian felkutatására küldi. A történet során Allen és Lenalee Lee többször majdnem meghaltak, de az Ártatlanságuk megmentette őket, amitől a Gróf, a Krónikás és annak tanítványa, Lavi úgy vélik, hogy Allen vagy Lenalee ártatlansága a Nagy Szív. Ezalatt a Rend és Allen is rájön, hogy a 14. Noé, aki elárulta a Grófot, majd az megölte őt, emlékeit Allenbe ültette. Ezért a Rend úgy gondolja, hogy Allen el fogja őket árulni, a Gróf pedig a saját oldalára akarja állítani a fiút.
Egy magányos fiú Észak-Amerika sarkvidékén bolyongva találkozik egy farkassal, és gyorsan összebarátkoznak, illetve egymásra vannak utalva, hogy túléljék a zord környezetet. A fiúnak azonban van egy története, és a farkas is több, mint aminek látszik.
Guts, a man who calls himself "The Black Swordsman", looks back upon his days serving as a member of a group of mercenaries. Led by an ambitious, ruthless, and intelligent man named Griffith, together they battle their way into the royal court, and are forced into a fate that changes their lives.
Allen Walker is an exorcist working for the Black Order whose mission is to protect mankind from the evil Millennium Earl and his deadly Akuma. Allen and his comrades must recover lost Innocence while defending against the Earl’s terrifying army. But if they fail, Innocence will be lost forever.