Als Computer-Freak Chuck Bartowski eine E-Mail öffnet, in der unsichtbar Staatsgeheimnisse einkodiert sind, lädt er ahnungslos einen kompletten Server voller geheimer Daten in sein Gehirn und wird unversehens in eine neue Laufbahn katapultiert: Er ist jetzt der wichtigste Geheimagent des Staates. Jetzt rückt Chuck nicht länger den Computerviren zu Leibe, sondern er jagt Profi-Killer und internationale Terroristen.

Jedes Jahr reisen Millionen von Menschen in die Vereinigten Staaten ein, von denen viele versteckte Schmuggelware mit sich führen. Das DHS schreckt vor nichts zurück, um diese Schmuggler zu erwischen.