Man schreibt das Jahr 1865. Eine Handvoll Männer ist mit einer Herde Rindern unterwegs von San Antonio in Texas nach Sedalia im Bundesstaat Missouri. Dort beginnt die Eisenbahn und dort wird die Herde erwartet. Mehr als tausend Meilen sind in der endlosen Prärie zu überwinden, mit reißenden Flüssen, schroffen Schluchten, bei brennender Sonne und verheerenden Stürmen. Männer, die keine Gefahr scheuen, begleiten das Unternehmen. Leiter der Kolonne ist Viehtreiber Gil Flavor, seine rechte Hand ist Vormann Rowdy Yates. Sie begegnen während ihres langen Trecks ständig Leuten, die für eine kurze Strecke mitreisen, die sie angreifen oder ihnen die Herde abjagen wollen.

Sie sind zwei Haudegen vom alten Schlag: Die beiden ehemaligen Texas Ranger Augustus „Gus“ McCrae (Robert Duvall) und Woodrow F. Call (Tommy Lee Jones) haben sich im Grenzstädtchen Lonesome Dove als Viehhändler niedergelassen. Als ihr Ex-Kollege Jake Spoon (Robert Urich) nach zehn Jahren Abwesenheit auftaucht und ihnen von Montana vorschwärmt, beschließen die beiden, eine Herde Rinder dorthin zu treiben. Die Tiere besorgen sich Gus und Woodrow in Mexiko, indem sie Viehdieben kurzerhand deren Beute entwenden. Mit einigen Getreuen und einem Team von Cowboys geht’s in Richtung Montana – ein langer Treck voller Gefahren, den nicht alle Teilnehmer überleben werden.

Lady Sarah Ashley reist um die Welt, um ihren Mann zur Rede zu stellen und ein Anwesen zu verkaufen.